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Revisão
Sildenafil em pacientes com doença cardiovascular Uso do Sildenafil em Pacientes com Doença Cardiovascular
Armênio Costa Guimarães, Marcus Vinícius Bolívar Malachias, Otávio Rizzi Coelho, Introdução
Sildenafil
Disfunção erétil, antes denominada impotência sexual, Mecanismo de ação - Sildenafil pertence classe de e definida como “a incapacidade em conseguir ou manter ere- agentes inibidores das fosfodiesterases. A ação erétil do sil- ção peniana suficiente para um desempenho sexual satisfa- denafil combina o aumento do influxo arterial com a redução tório” 1 é comum em pacientes com doença cardiovascular ou do efluxo venoso do corpo cavernoso. O sildenafil leva ao seus fatores de risco. Esta disfunção ocorre principalmente relaxamento da musculatura lisa das artérias penianas e das entre os coronarianos, após episódios de síndrome isquêmica trabéculas que circundam os espaços sinusoidais, acarre- aguda, hipertensos sob tratamento medicamentoso e nos pa- tando maior ingurgitamento do corpo cavernoso. As cientes com insuficiência cardíaca. Em cerca de 85% desses trabéculas dos espaços sinusoidais ingurgitados compri- casos, o temor de um evento cardíaco durante o coito consti- mem, por sua vez, as vênulas penianas contra a túnica albu- tui fator importante para a disfunção erétil 2-4.
gínea, reduzindo o efluxo venoso, contribuindo para a ma- A descoberta do citrato de sildenafil representou um nutenção do ingurgitamento do corpo cavernoso 8. O rela- grande avanço no tratamento da disfunção erétil, podendo xamento dessa musculatura lisa resulta da diminuição do beneficiar, entre muitos outros, os portadores de doença cálcio intracelular mediada pelo acúmulo do segundo men- cardiovascular ou com seus fatores de risco 5. Embora os es- sageiro, o monofosfato cíclico de guanosina (GMPc), cuja tudos clínicos, incluindo mais de 3.700 pacientes com dis- produção decorre da ativação da guanil-ciclase pelo óxido função erétil, 2.000 deles em estudos controlados com pla- nítrico produzido pelo estímulo das células endoteliais, ge- cebo, tenham demonstrado boa tolerância ao medicamento, rado pelo desejo sexual. O fator limitante deste processo é a efeitos circulatórios adversos mais intensos podem ocorrer degradação do GMPc pela enzima fosfodiesterase 5 (PDE5), em portadores de doença cardiovascular, principalmente presente em altas concentrações nessas estruturas penia- nos pacientes em uso de medicações contendo nitratos or- nas. O sildenafil facilita a ereção por sua elevada especifici- gânicos 6. Estas circunstâncias exigem recomendações for- dade e potência como inibidor dessa fosfodiesterase 9,10.
muladas por especialistas para que o sildenafil possa ser Atuando na fase final do ciclo bioquímico da ereção, a ação do sildenafil depende do desejo sexual, não sendo, portan- Epidemiologia
Concentrações menos elevadas da PDE5 podem ser encontradas também na musculatura lisa das artérias em No Massachussets Male Aging Study (MMAS) a dis- geral, das vísceras e da traquéia, e nas plaquetas. Já foram função erétil se correlacionou, de maneira significativa, com identificados sete tipos de fosfodiesterase (PDE). O três grupos de doenças: aterosclerose, hipertensão arterial sildenafil tem menor poder inibitório sobre outras isoenzi- e diabete melito 7. O mais importante fator orgânico en- mas da fosfodiesterase em comparação com a PDE5. Tem volvido nesta disfunção é o comprometimento do fluxo fraca seletividade (1.000 vezes menor) para a PDE2 (predo- sangüíneo do pênis, comum em pacientes com ateroscle- minante na córtex adrenal), PDE3 (musculatura lisa, pla- rose e diabete, em homens com mais de 50 anos. Estima-se quetas e miocárdio) e PDE4 (linfócitos do cérebro e pul- que 50% (variando de 28 a 59%) dos pacientes diabéticos te- mões); moderada seletividade (80 ou mais vezes menor) para a PDE1 (predominante no cérebro, rins e músculo liso) e seletividade apenas 10 vezes menor para a PDE6 (fotorre- ceptores da retina), provável causa dos distúrbios visuais que podem ocorrer com o uso do sildenafil. A seletividade Força-Tarefa para o Uso do Sidenafil e Doenças Cardiovasculares 4.000 vezes menor para a PDE3 (envolvida na contratilidade Correspondência: Armênio Costa Guimarães – Av. Garibaldi, 1555/706 – 40210-070 miocárdica) é importante porque inibidores desta isoenzima (milrinona, vesnarinone e enoximone), usados no tratamen- to da insuficiência cardíaca provocam arritmia cardíaca e ou- Sildenafil em pacientes com doença cardiovascular Farmacocinética
metabolismo
uma hora após a dose oral, em jejum, e retorno ao nível basal em 4h. Este efeito é conseqüência da sua ação O pico de concentração plasmática do sildenafil ocorre vasodilatadora periférica, arterial e venosa, independe da 30 a 120min (média de 60min) após ingestão oral, em jejum. No dose (25 a 100mg) e da idade, e raramente provoca hipoten- fígado, o sildenafil é parcialmente convertido num metabólito são ortostática; 3) não tem efeito significativo sobre a fre- que é responsável por cerca de 20% da sua ação farma- cológica e ambos circulam quase totalmente ligados às pro- teínas plasmáticas (96%), com meia-vida de cerca de 4h, para Efeito sobre as plaquetas - Não foram observados epi- cada. As principais vias de metabolização hepática são o sódios de sangramento e aumento dos tempos de sangra- citocromo P450 3A4 (principal) e P450 2C9 (secundária) 8,11. A mento e de protrombina, mesmo em pacientes em uso de excreção é predominantemente fecal (80%) e apenas 13% ácido acetilsalicílico ou warfarina. Contudo, não existe ava- urinária. Para uma mesma dose oral, as concentrações plas- liação com o uso simultâneo de outros antiagregantes pla- máticas do sildenafil podem estar 40% mais elevadas em indi- quetários (ticlopidina, clopidogrel e dipiridamol), ou em víduos com mais de 65 anos, 80% na insuficiência hepática e pacientes com discrasias sangüíneas, recomendando-se 100% na insuficiência renal grave (depuração de creatinina precaução, nessas circunstâncias 11,12.
<30ml/min). Elevam-se também pelo uso simultâneo de inibidores potentes do citrocromo P450 3A4, como eritromi- Efeitos sobre a visão - Podem ocorrer aumento da sen- cina, claritromicina, cimetidina e antifúngicos como cetoco- sibilidade à luz e visão azul-esverdeada ou turva devido nazol e itraconazol. Inibidores da protease, usados no trata- ação inibidora do sildenafil sobre a fosfodiesterase 6, pre- mento da AIDS, tais como indinavir, ritonavir, nelfinavir e sente nos fotorreceptores da retina. Pacientes nos quais saquinavir, potentes inibidores do citocromo P450 3A4, em- estes distúrbios visuais possam dificultar o exercício de al- bora não testados formalmente, podem interferir de forma guma de suas atividades, como condução de veículos auto- idêntica sobre o metabolismo do sildenafil 11 (quadro I).
motores e pilotagem de aeronaves, devem ser especialmen- te alertados quanto aos mesmos. Recomenda-se cautela no Farmacodinâmica
uso do sildenafil em presença de retinite pigmentosa 11,12.
Efeito na tumescência peniana - O sildenafil é eficaz na Efeitos adversos – 1) Vasodilatadores: cefaléia (16%), disfunção erétil de causas várias, como vascular (diabete), neurorreflexogênica (lesão medular) e psicogênica, o que foi rubor (10%) e rinite (4%). Tontura (2%), hipotensão comum e constatado em 21 estudos multicêntricos randomizados, hipotensão postural (2% cada) ocorreram com freqüência duplo-cegos, controlados com placebo 11,12.
idêntica nos grupos sildenafil e placebo; 2) gastrointestinais: dispepsia por refluxo (7%); 3) visuais: aumento da sensibili- Efeitos cardiovasculares – 1) O sildenafil não altera a dade à luz ou visão azul-esverdeada ou turva (3%), principal- contratilidade miocárdica em voluntários sadios. Não exis- mente com doses de 100mg; 4) músculoesqueléticos: tem, contudo, estudos em paciente com insuficiência car- mialgias, principalmente com múltiplas doses, sem alteraç es díaca; 2) induz a leve e transitória queda da pressão arterial na concentração da creatinofosfoquinase e no eletromiogra- sistólica (8 a 10mmHg) e diastólica (4 a 6mmHg), com pico ma; 5) priapismo: têm sido descritos relatos ocasionais 11,12.
Quadro I - Substâncias que são metabolizadas por ou que inibem o citocromo P450 3A4 Sildenafil em pacientes com doença cardiovascular Interações
medicamentosas
25mg. Maior cautela deve ser observada quando houver ad- ministração concomitante de medicação que reduza a pres- Nitratros - Sildenafil amplifica a ação vasodilatadora são arterial 11; idosos - cuidado semelhante deve ser tomado dos nitratos, podendo acarretar hipotensão grave, poten- no idoso, no qual a concentração plasmática de creatinina, cialmente fatal. Com base no perfil farmacocinético do sil- na presença de diminuição da massa muscular, superestima denafil não se devem utilizar nitratos nas 24h que se se- o valor da depuração de creatinina; insuficiência hepática guem ao seu uso. Este período de tempo deve ser ampliado nessa condição, devem ser observados os mesmos cuida- nas situações que prolongam a ação do sildenafil (vide farmacocinética e metabolismo). Por outro lado, está con- tra-indicado o uso de sildenafil se o nitrato houver sido Sildenafil no paciente com doença
usado nas 24h precedentes, mesmo por via sublingual. No cardiovascular
caso da via oral, esta precaução se justifica por não se sa- ber ainda qual o efeito potencial de traços residuais de ni- Efeitos circulatórios do coito - a) Em indivíduos sa- tratos no organismo. No caso da via sublingual, a duração dios - a sobrecarga cardíaca e o gasto metabólico são variá- da ação é curta, mas o seu uso pode presumir que haja ne- veis. No laboratório, homens sadios com sua parceira habi- cessidade de sua repetição durante ou após o coito facili- tual atingem freqüência cardíaca em torno de 110bpm, quan- tado pelo sildenafil. O quadro II contém os medicamentos do a parceira se posiciona por cima, e em torno de 127bpm, à base de nitratos orgânicos existentes no mercado nacio- quando esta se posiciona por baixo, correspondendo a um nal. O agente anestésico protóxido de nitrogênio não exercício de 2,5 a 3,3 METs 11; b) em pacientes com doença arterial coronariana - em pacientes sem medicação antian- ginosa e classe funcional I e II da NYHA, ocorreu isquemia Medicamentos anti-hipertensivos - Efeitos hipotenso- durante o coito em 1/3 dos casos, sendo silenciosa em 2/3 res adversos não têm sido observados com os antagonistas das vezes. Todos estes pacientes tinham isquemia no teste dos canais de cálcio, inibidores da enzima de conversão da de esforço. A freqüência cardíaca média oscilou em torno de angiotensina, tiazídicos, diuréticos de alça, poupadores de 118bpm., mas, em alguns chegou a 185bpm, no orgasmo.
potássio e alfa-beta-bloqueadores. Num estudo específico Em estudo com 19 pacientes, a angina durante o coito foi com amlodipina, a resposta ao sildenafil não diferiu da do abolida pelo uso de betabloqueador, paralelamente redu- placebo. Contudo, deve haver cautela quando, no esquema ção da freqüência cardíaca máxima média de 125bpm para terapêutico, estiver presente um medicamento que seja 82bpm. Outros pequenos estudos mostraram que o coito utilizador ou inibidor do citrocomo P450 3 A 4 (quadro I) 6,11.
pode provocar extra-sistolia ventricular não deflagrada por outros estímulos 12; c) morte de pacientes com doença ar- Outros medicamentos - O sildenafil não interage terial coronariana durante o coito - a morte durante o coito com aspirina e warfarina e não existem dados em relação a é rara (0,6% dos casos de morte súbita). Embora o coito antiagregantes como ticlopidina, clopidogrel e dipi- possa deflagrar um infarto agudo do miocárdio, o risco rela- ridamol. Com relação à cimetidina e eritromicina, ambos tivo nas 2h seguintes à atividade sexual é baixo (2,5, IC 95%, inibidores do citocromo P450 3A4, é prudente começar 1,7 a 3,7). Assim mesmo, a contribuição direta do coito pare- com menores doses de sildenafil (25mg). Outros medica- ce ter ocorrido em apenas 0,9% das vezes. Exercício físico mentos são também metabolizados por esta via, podendo regular parece diminuir o risco de infarto agudo do miocár- haver inibição competitiva, mas os efeitos de sua dio durante o coito 12. É importante considerar que esses interação com o sildenafil ainda não foram devidamente dados encorajadores não se aplicam a pacientes que, em uso ou não de sildenafil, aumentem a sobrecarga circulató- Outras condições associadas – Insuficiência renal - ria e metabólica acima de seus limites habituais, como pode reduções leves da depuração de creatinina (80 a 50ml/min) e acontecer no coito extra-conjugal ou no coito após consu- moderadas (49 a 30ml/min) não afetam significativamente o mo excessivo de alimentos e bebidas alcoólicas; d) previ- metabolismo do sildenafil. Em casos de insuficiência renal são de risco - o teste ergométrico pode avaliar o risco poten- grave (depuração<30ml/min), ocorre duplicação da concen- cial de um coito normal, em um paciente com doença arterial tração plasmática de sildenafil, intensificando e prolongan- coronariana. O risco de desenvolver isquemia miocárdica do os seus efeitos, sendo aconselhável a dose inicial de durante o coito é baixo se uma carga de 5 a 6 METS puder Quadro II - Lista de medicamentos contendo nitratos orgânicos comercializados no Brasil Sildenafil em pacientes com doença cardiovascular ser alcançada sem o desenvolvimento de isquemia ou arrit- de de suspensão do nitrato pode ser considerada, de comum acordo com o paciente, para que o sildenafil possa ser usado.
Efeitos do sildenafil em pacientes com doença
3) Pacientes que não usam nitratos de ação prolongada, arterial coronariana
mas requerem nitratos de curta duração para o tratamento de cri- ses de angina, devem ser informados da impossibilidade do uso Em estudos randomizados, duplo-cegos e controla- do sildenafil, a não ser que o nitrato possa ser substituído por dos por placebo, 70% dos pacientes isquêmicos usando medicação alternativa, sem interação de risco com sildenafil.
sildenafil referiram melhora na disfunção erétil versus 20% no grupo placebo. O medicamento foi bem tolerado, com 4) O uso eventual de qualquer tipo de nitrato está con- incidência de efeitos colaterais cardiovasculares de 5% no tra-indicado nas 24h que se seguem ao uso do sildenafil.
grupo sildenafil e 3% no grupo placebo. Problemas mais Também está contra-indicado o uso do sildenafil se um ni- graves como infarto agudo do miocárdio e angina instável trato tiver sido usado nas 24h precedentes.
ocorreram em 3 e 2% dos pacientes, nos grupos sildenafil e placebo, respectivamente. Por outro lado, em pacientes 5) Pacientes de alto risco cardiovascular, incluindo sem doença arterial coronariana, a incidência desses even- portadores de doença aterosclerótica, cardiopatas nas clas- tos mais graves foi menor que 1%, tanto no grupo silde- ses funcionais II e III da NYHA, indivíduos acima de 65 anos, hipertensos, diabéticos, fumantes, portadores de dis- lipidemia moderada a grave e obesos, mesmo que não te- Morte e sildenafil
nham solicitado o uso do sildenafil, devem ser informados do sério risco potencial da interação sildenafil-nitratos. Isto Entre abril e novembro de 1998, o Food and Drug Ad- porque, eventualmente, podem obter o sildenafil por outros minitration (FDA) dos Estados Unidos da América confir- meios, sem as necessárias recomendações para o seu uso.
mou 130 casos de pacientes que morreram após prescrição de sildenafil. Desses, 80 (61,5%) apresentaram um evento 6)Pacientes de alto risco cardiovascular devem ser cardiovascular (infarto agudo do miocárdio em 41, parada avaliados previamente por um teste ergométrico. O risco de cardíaca em 27, acidente vascular encefálico em 3, sintomas isquemia durante o coito é baixo se não desenvolverem si- cardíacos em 6 e doença arterial coronariana em outros 3); 2 nais clínicos e/ou eletrocardiográficos de isquemia e/ou morreram por homicídio ou afogamento e 48 por causa des- arritmia até uma carga equivalente a 5 a 6 METS. Estes limi- conhecida. Em 106 pacientes com idade conhecida, a média tes de carga são válidos para o coito realizado com a parcei- foi 64 anos (29 a 87 anos). A dose do sildenafil variou entre ra habitual, em ambiente familiar e sem sobrecarga adicional 25 e 100mg e um paciente ingeriu “dose excessiva”.
de consumo excessivo de alimentos e bebidas alcoólicas.
Dezesseis pacientes tomaram nitrato e um usava medica- Pacientes sem atividade sexual por longo tempo devem ser mento à base de nitrato, não tendo sido confirmada a sua utilização. Quarenta (34%) pacientes morreram nas primei- orientados no sentido de moderarem a sua atividade física e ras 4 e 5h após o uso do sildenafil, 27 deles faleceram duran- ansiedade durante o retorno à atividade sexual.
te ou logo após o coito. Nos demais, os períodos em relação ao coito foram crescentes: 6 pacientes morreram após 6h, 8 7) Em pacientes sem isquemia e/ou arritmia em teste er- no dia seguinte, 5 após 2 dias e 4, após 3 a 4 dias. Em 61 paci- gométrico, com carga máxima inferior a 5 a 6 METs, a libera- entes esses períodos foram desconhecidos. Em que pese a ção para o uso do sildenafil deve ser condicionada à sua relação temporal com o uso do sildenafil, essa mortalidade é bem inferior àquela esperada na população masculina ame- ricana com média de idade semelhante. Assim consideran- 8) É conveniente que pacientes em uso simultâneo de do-se que as mortes ocorreram num período de 8 meses, vasodilatadores e diuréticos sejam observados em relação coincidindo com 6,4 milhões de prescrições de sildenafil, a mortalidade foi de 4 mortes por semana, bem inferior à mor- talidade cardiovascular total esperada, de 150 mortes por 9) Os médicos e enfermeiros de serviços de emergência semana para cada 1 milhão de homens 12.
devem ser instruídos a indagarem rotineiramente sobre o Recomendações para o uso de sildenafil em
pacientes com doença cardiovascular
10) Os pacientes em uso de sildenafil devem ser instruí- dos a informarem sobre o mesmo, no caso de atendimento em 1) Sildenafil é absolutamente contra-indicado em pacientes em uso de nitratos de longa e curta duração, devido à possibilida- de de desenvolverem hipotensão grave, potencialmente fatal.
11) Recomendar dose inicial de 25mg, em todas as con- dições que possam aumentar a concentração plasmática do 2) Em pacientes com doença arterial coronariana está- sildenafil ou potencializar seu efeito vasodilatador e que não vel, tratados com nitratos de ação prolongada, a possibilida- constituam contra-indicação formal para seu uso.
Sildenafil em pacientes com doença cardiovascular Tratamento
síndromes
isquêmicas
vascular que pretendem usar sildenafil. Isto faz com que o pacientes
sildenafil
risco frente a essas variadas situações ainda não testadas seja presumido com base no que se conhece da farma- Tratamento inicial da dor precordial suspeita de angina cocinética e farmacodinâmica do medicamento, o que se - Identificar com segurança o tempo da última dose de sildena- aplica a situações como insuficiência cardíaca, os primei- fil. Não usar nenhum tipo de nitrato se o sildenafil tiver sido to- ros seis meses após um infarto agudo do miocárdio ou mado nas 24h precedentes. Entre 24 e 48h após o uso de após um acidente vascular encefálico e na hipertensão sildenafil, pode-se administrar um nitrato se não existirem con- não controlada, condições estas ausentes dos estudos dições associadas que aumentem a concentração plasmática publicados. Além disso, uma série de outras quest es ou retardem a metabolização do sildenafil, tais como idade su- pendentes merecem ser relembradas por sua importância e perior a 65 anos, insuficiência renal ou hepática grave ou uso melhor clareza deste documento: a) interação com outros simultâneo de inibidores do citrocomo P450 3A4. Nestas cir- antiagregantes plaquetários que não a aspirina; b) inte- cunstâncias, só usá-lo se houver condições de tratamento de ração com outros inibidores da fosfodiesterase, incluindo uma eventual crise hipotensiva grave. Para o tratamento da dor inibidores específicos (p. ex., milrinone, vesnarinone e precordial não existem dados de interação medicamentosa que enoximone) e inespecíficos (teofilina, dipiridamol, impeçam o uso do sildenafil com aspirina, betabloqueadores, papaverina e pentoxifilina); c) efeitos do sidenafil sobre o antagonistas dos canais de cálcio ou narcóticos.
sistema nervoso central (a PDE5 está presente no cére- bro); d) efeito hipotensor isolado do sildenafil em car- Pacientes com infarto agudo do miocárdio - Observar os díacos de alto risco (insuficiência cardíaca grave); e) efei- mesmos cuidados anteriores. Até o momento, não há impe- tos nos músculos esqueléticos (mialgias torácicas, con- dimento para o uso de heparina, cumarínicos e trombolíticos.
fundindo com angina); f) uso simultâneo de bebidas alcoó- Se houver hipotensão, a restauração de níveis pressóricos licas, principalmente na presença de anti-hipertensivos.
adequados pode impedir a progressão da lesão miocárdica.
Considerações finais
Angina instável - Mesmas orientações e cuidados re- lativos ao uso de nitratos e outras medicações comumente O sildenafil tem se revelado medicação eficiente e bem usadas no tratamento desta condição.
tolerada, propriedades estas extensivas aos pacientes com cardiopatia isquêmica. Por isso, é crescente o número de Tratamento da hipotensão resultante da
portadores de doença cardiovascular que desejam usá-lo.
interação do sildenafil com nitratos
Estes pacientes, todavia, apresentam dois riscos potenciais em relação ao uso do sildenafil que requerem avaliação. O As seguintes medidas devem ser empregadas em se- primeiro, indireto, diz respeito à capacidade funcional para qüência: 1) colocar o paciente na posição de Trendelenburg; realizar o coito, atividade esta associada a um aumento do 2) administração intravenosa rápida de fluidos; 3) uso consumo energético e a graus variados de estresse psicoló- intravenoso de agonistas alfa-adrenérgicos, como fenilefri- gico. O segundo, de grave hipotensão, diretamente ligado a na, etilefrina ou metaraminol; 4) se necessário usar um alfa e interação sildenafil–nitrato. Nestas circunstâncias, cabe ao beta agonista, como norepinefrina, para suporte da pressão cardiologista a decisão e orientação quanto ao uso do sil- arterial, devendo-se estar consciente do risco de piora ou indução de isquemia miocárdica; 5) instalar suporte auxiliar O presente documento, baseado nos dados científicos existentes, em recomendações emitidas por um grupo de tra- balho conjunto do American College of Cardiology e Limitações das recomendações
American Heart Association e em nossa experiência inicial, visa fornecer, aos médicos em geral e especialmente aos car- As recomendações aqui expressas são fruto de uma diologistas, as informações necessárias para que o uso do experiência ainda limitada em relação a algumas das múlti- sildenafil em pacientes com doença cardiovascular se faça plas situações clínicas de pacientes com doença cardio- Sildenafil em pacientes com doença cardiovascular Referências
1. Sociedade Brasileira de Urologia - I Consenso Brasileiro de Disfunção Erétil.
and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusets male São Paulo: BG Cultural Ed.,1998: 1-3.
aging study. J Urol 1994; 151: 54-61.
2. Greenstein A, Chen J, Miller H, et al. Does severity of ischemic coronary disease- 8. Boolell M, Allen MJ, Ballard AS, et al. Sildenafil: na orally active type 5 cyclic correlate with erectile dysfunction? Int J Impot Res 1997; 9: 123-6.
GMP-specific phosphodiesterase inhibtor for the treatment of erctile penile dys- 3. Muller JE, Mittelman MA, Maclure M, Sherwood JB, Tofler GH. Triggering mio- function. Int J Impot Res 1996; 8: 47-52.
cardial infarction by sexual activity - low absolute risck and prevention by regu- 9. Rajfer J, Aronson WJ, Bush PA, Dorey FJ, Ignarro LJ. Nitric oxid as a mediator of lar physical exertion. JAMA 1996; 275: 1045-9.
relaxation of the corpus cavernosum in response to nondrenergic, noncholiner- 4. Debusk RF. Sexual activity triggering miocardial infarction - one less thing to gic neurotransmission. N Eng J Med 1992; 326: 90-4.
worry about. JAMA 1996; 275: 1447-8.
10. Turko IV, Francis SH, Corbin JD. Potencial roles of conserved amino acids in the 5. Goldstein I, Lue TF, Padma-natan H, et al. Oral sidenafil in the treatment of erecti- catalic domain of the cGMP-binding cGMP-specific phosphodiesterase le dysfuncion. N Eng J Med 1998; 338: 1397-404.
(PDE5). J Biol Chem 1998; 273: 6460-6.
6. Morales A, Gingell C Collins M, Wicker PA, Osterloh IH. Clinical safety of oral citrate 11. ACC/AHA Expert Consensus Document. Use of sildenafil (Viagra) in patients (VIAGRA) in the treatment of erectile dysfunction. Int J Import Res 1998; 10: 69-74.
with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 273-82.
7. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotence 12. Zusman RM. Cardiovascular data on sildenafil citrate. Am J Cardiol 1999; 83: 1C-35C.

Source: http://publicacoes.cardiol.br/abc/1999/7306/73060006.pdf