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(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Ixel 25 mg - Kapseln 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Hartkapsel enthält 25 mg Milnacipran-Hydrochlorid, entsprechend 21,77 mg Milnacipran freie Base. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Hartkapsel Rosa Oberteil und Unterteil, mit Aufdruck „Ixel 25“ 4. KLINISCHE 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung von depressiven Episoden („Major Depression“) bei Erwachsenen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung und Art der Anwendung Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg täglich, verteilt auf zwei Gaben zu 50 mg morgens und abends, am besten mit den Mahlzeiten einzunehmen. In diesem Fall können Ixel 50 mg - Kapseln angewendet werden. Bei älteren Patienten ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich, sofern die Nierenfunktion normal ist (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Bei Niereninsuffizienz ist eine Anpassung der Dosierung erforderlich. Es wird empfohlen, die Dosis auf 50 mg oder 25 mg zu reduzieren, je nach Einschränkung der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). In diesem Fall sollen Ixel 25 mg - Kapseln verwendet werden. Folgende Anpassung der Dosierung wird empfohlen: Kreatinin-Clearance Dosierung / 24 h (Clcr) ml/min Clcr ≥ 60 50 mg x 2 60 > Clcr ≥ 30 25 mg x 2 30 > Clcr ≥ 10 25 mg Behandlungsdauer: Die Therapie mit einem Antidepressivum ist symptomatisch. Wie bei allen Antidepressiva zeigt sich auch bei Milnacipran die Wirksamkeit erst nach etwa 1 bis 3 Wochen. Die Behandlung einer Episode soll über mehrere Monate (in der Regel etwa 6 Monate) durchgeführt werden, um einen Rückfall zu vermeiden. Milnacipran soll ausschleichend abgesetzt werden. Psychotrope Begleitmedikationen Zu Beginn der Behandlung kann die zusätzliche Gabe von Sedativa oder Anxiolytika hilfreich sein, um einem Auftreten oder einer Verstärkung von Angstzuständen vorzubeugen. Anxiolytika schützen jedoch nicht unbedingt vor Suizidversuchen. 4.3 Gegenanzeigen Dieses Medikament darf in folgenden Fällen nicht eingesetzt werden: - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. - in Verbindung mit nichtselektiven MAO-Hemmern, selektiven MAO-B-Hemmern, Digitalis und 5-HT1D-Agonisten (Sumatriptan.) (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln). - in der Stillperiode. - bei unkontrollierter Hypertonie sowie bei schwerer oder instabiler koronarer Herzkrankheit, da diese Grunderkrankungen durch eine Erhöhung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz beeinträchtigt werden können. Dieses Medikament darf in folgenden Fällen im Allgemeinen nicht eingesetzt werden: - in Verbindung mit parenteralem Adrenalin und Noradrenalin, Clonidin und verwandten Stoffen und selektiven MAO-A-Hemmern (siehe Abschnitte 4.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung und 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln). - bei Prostatahypertrophie und anderen urogenitalen Störungen 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung Depression ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizide (suizidale Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko dauert an, bis es zu einer signifikanten Besserung der Symptome der Depression kommt. Da die Besserung der Symptomatik nicht während den ersten Wochen der Behandlung auftritt, sollen Patienten bis zum Eintritt der Besserung engmaschig überwacht werden. Es ist eine generelle klinische Erfahrung, dass das Suizidrisiko in den frühen Stadien einer Besserung steigt. Bei Patienten mit suizidalen Ereignissen in der Anamnese oder solchen, die vor Beginn der Therapie stark suizidgefährdet waren, ist das Risiko von Selbstmordgedanken oder –versuchen erhöht. Diese Patienten sollen daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen zeigte bei Patienten, die jünger als 25 Jahre sind, ein erhöhtes Suizidrisiko verglichen mit Placebo. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten, vor allem bei jenen Patienten, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, soll im speziellen bei Therapiebeginn und bei Dosisänderungen durchgeführt werden. Patienten (und deren Betreuer) sollen auf die Notwendigkeit aufmerksam gemacht werden, jede klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnliche Verhaltensänderungen sorgsam zu überwachen und bei Auftreten derartiger Symptome unverzüglich medizinischen Rat zu suchen. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren Milnacipran sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Schlaflosigkeit oder Nervosität zu Beginn der Behandlung können eine vorübergehende symptomatische Behandlung erforderlich machen. Im Falle des Umschlagens in eine Manie soll die Behandlung mit Milnacipran abgebrochen und meist ein sedatives Neuroleptikum verschrieben werden. Obwohl bislang keinerlei Wechselwirkungen mit Alkohol beobachtet wurden, wird, wie bei jedem psychotropen Arzneimittel, vom Alkoholgenuss abgeraten. Bei gesunden Probanden zeigte sich ein 20%iger Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Milnacipran bei Kombination mit Levomepromazin. Bei älteren oder niereninsuffizienten Patienten ist unter dieser Kombination ein noch höherer Anstieg zu vermuten. Milnacipran ist in folgenden Fällen mit Vorsicht einzusetzen: - bei Patienten mit Niereninsuffizienz Die Dosierung muss gegebenenfalls aufgrund einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit verringert werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung); - bei Patienten mit einer Störung der Harnentleerung in der Vorgeschichte, insbesondere bei Patienten mit Prostatahypertrophie und anderen urogenitalen Störungen. Wegen des noradrenergen Teils des Wirkmechanismus von Milnacipran ist es notwendig, die Miktionsstörungen zu beobachten; - bei Patienten mit Bluthochdruck oder Herzerkrankungen Zu Beginn der Behandlung, nach Dosissteigerungen sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Milnacipran wird für alle Patienten, besonders bei bekanntem kardiovaskulärem Risiko, ein Blutdruck- und Herzfrequenzmonitoring empfohlen. - bei Patienten mit Engwinkelglaukom - bei Patienten mit Epilepsie oder mit Epilepsie in der Vorgeschichte: Milnacipran soll mit Vorsicht angewendet werden. Beim Auftreten von Anfällen soll die Behandlung abgebrochen werden. Unter der Therapie mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern traten, wahrscheinlich aufgrund des Syndroms einer unadäquaten ADH-Sekretion, Fälle von Hyponatriämie auf. Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten, bei Patienten, die mit Diuretika oder einer anderen Behandlung behandelt werden, von der bekannt ist, dass sie eine Hyponatriämie verursacht, bei Patienten mit Zirrhose oder bei Mangelernährung. Unter der Therapie mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern wurden teilweise schwerwiegende Fälle von Hämorrhagien beobachtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit oralen Antikoagulantien, mit Arzneimitteln, die die Thrombozyten-Funktion beeinflussen, z.B. nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID) und Acetylsalicylsäure oder andere Medikamente, die das Blutungsrisiko erhöhen können, behandelt werden. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Blutungsanomalien in der Vorgeschichte. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen KONTRAINDIZIERTE KOMBINATIONEN: • Nichtselektive MAO-Hemmer (Iproniazid) Gefahr des Auftretens eines serotoninergen Syndroms* (siehe unten) Zwischen der Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer und dem Beginn der Behandlung mit Milnacipran ist ein Zeitraum von zwei Wochen einzuhalten, zwischen der Beendigung der Behandlung mit Milnacipran und dem Beginn der Behandlung mit einem MAO-Hemmer ein Zeitraum von mindestens einer Woche. * Serotoninerges Syndrom: Manche Überdosierungen oder bestimmte Arzneimittel (Lithium) können ein serotoninerges Syndrom verursachen, was einen sofortigen Abbruch der Behandlung mit Milnacipran erforderlich macht. Das serotoninerge Syndrom manifestiert sich durch das gleichzeitige oder sukzessive (eventuell plötzliche) Auftreten einer Gruppe von Symptomen, die eine stationäre Aufnahme erforderlich machen und sogar zum Tod führen können. Zu diesen Symptomen gehören: - psychiatrische (Erregung, Verwirrung, Hypomanie, möglicherweise Koma), - motorische (Myoklonien, Tremor, Hyperreflexie, Rigor, Hyperaktivität), - vegetative (Hypo- oder Hypertonie, Tachykardie, Schüttelfrost, Hyperthermie, - gastrointestinale (Durchfall). Die strikte Einhaltung der empfohlenen Dosierung ist ein wesentlicher Faktor, um das Auftreten dieses Syndroms zu verhindern. • Selektive MAO-B-Hemmer (Selegilin) Gefahr hypertoner Krisen. Zwischen der Beendigung der Behandlung mit einem MAO-B-Hemmer und dem Beginn der Behandlung mit Milnacipran ist ein Zeitraum von zwei Wochen einzuhalten, zwischen der Beendigung der Behandlung mit Milnacipran und dem Beginn der Behandlung mit einem MAO-B-Hemmer ein Zeitraum von mindestens einer Woche. • 5-HT1D-Agonisten (Sumatriptan.) In Analogie zu den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern. Gefahr von Hypertonie und koronarer arterieller Vasokonstriktion durch additive serotoninerge Wirkung. Zwischen der Beendigung der Behandlung mit Milnacipran und dem Beginn der Behandlung mit 5-HT1D-Agonisten ist ein Zeitraum von einer Woche einzuhalten. • Digitalis Risiko einer Potenzierung der hämodynamischen Wirkungen, vor allem bei parenteraler Gabe. NICHT ZU EMPFEHLENDE KOMBINATIONEN: • Adrenalin, Noradrenalin (Alpha- und Beta-Sympathomimetika) Bei systemischer Behandlung auf parenteralem Weg. Hypertone Krise mit möglichen Herzrhythmusstörungen (Hemmung der Wiederaufnahme von Adrenalin oder Noradrenalin in die sympathischen Nervenfasern). • Clonidin und verwandte Stoffe (berichtet für Desipramin und Imipramin) Hemmung der blutdrucksenkenden Wirkung von Clonidin (Antagonismus im Bereich der adrenergen Rezeptoren). • Selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid, Toloxaton) Gefahr des Auftretens eines serotoninergen Syndroms* (siehe oben) Kann diese Kombination nicht vermieden werden, ist sehr strenge klinische Überwachung erforderlich. Beginn der Kombination mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung. BEI EINHALTUNG VON VORSICHTSMASSNAHMEN MÖGLICHE KOMBINATIONEN: • Adrenalin, Noradrenalin (Alpha- und Beta-Sympathomimetika) Wenn sie zur Hämostase mittels subkutaner oder gingivaler Injektionen verabreicht werden: Hypertone Krise mit möglichen Rhythmusstörungen (Hemmung der Wiederaufnahme von Adrenalin oder Noradrenalin in die sympathischen Nervenfasern). Begrenzung der Dosis, zum Beispiel auf unter 0,1 mg Adrenalin in 10 Minuten oder 0,3 mg in einer Stunde beim erwachsenen Patienten. • Lithium Gefahr des Auftretens eines serotoninergen Syndroms* (siehe oben). Regelmäßige klinische Überwachung nötig. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Es liegen derzeit keine aussagekräftigen Daten über den Gebrauch von Milnacipran in der Schwangerschaft vor. Tierversuche weisen weder auf direkte noch indirekte Schädigungen hin in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt sowie postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Es wird über ein erhöhtes Risiko für Neugeborene berichtet nach Behandlung mit Serotonin -Wiederaufnahmehemmern während der Schwangerschaft. Dieses wird entweder mit Entzugserscheinungen oder Serotonin- Toxizität in Zusammenhang gebracht: Tachypnoe, Schwierigkeiten bei der Fütterung, Tremor, Hypertonus oder Hypotonie, Schlafstörungen, Übererregbarkeit oder selten lang anhaltendes Schreien. Alle diese Symptome treten in den ersten Lebenstagen auf und sind meist von kurzer Dauer und nicht schwerwiegend. Aus Vorsichtsgründen wird dennoch empfohlen, Milnacipran während der Schwangerschaft nicht einzusetzen.
Da Milnacipran geringfügig in die Muttermilch übergeht, ist Stillen kontraindiziert.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Obwohl keine Beeinträchtigung der kognitiven und der psychomotorischen Funktionen bei
gesunden Versuchspersonen festgestellt wurde, kann im Einzelfall das Reaktionsvermögen so
weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.
4.8 Nebenwirkungen
Die bei der Behandlung mit Milnacipran beobachteten Nebenwirkungen treten besonders
während der ersten oder den ersten beiden Wochen der Behandlung auf und klingen später
gleichzeitig mit der Verbesserung der depressiven Phase ab.
Die folgende Tabelle listet Nebenwirkungen aus 13 klinischen Studien auf, davon 5 Placebo-
kontrollierte Studien an depressiven Patienten (mit insgesamt 3059 Patienten, davon 2557
unter Milnacipran und 502 unter Placebo), für die ein kausaler Zusammenhang nicht
ausgeschlossen wurde.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die mit Ixel im Rahmen
von klinischen Studien behandelt wurden, waren Übelkeit und Kopfschmerzen.
Tabelle der Nebenwirkungen
Geschätzte Häufigkeit:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten
(≥ 1/10.000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Da keine der Nebenwirkungen mit der Häufigkeit
"sehr selten" auftrat, wurde die Spalte "sehr selten" nicht in die Tabelle aufgenommen.
Sehr häufig
Gelegentlich
Unbekannt
≥ 1% bis 10%
≥ 0,1% bis 1%
< 0,1%
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems

Endokrine Erkrankungen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig
Gelegentlich
Unbekannt
≥ 1% bis 10%
≥ 0,1% bis 1%
< 0,1%
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen Migräne
Empfindungsstörung Geschmacksstörungen Augenerkrankungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Herzerkrankungen
Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Leber- und Gallenerkrankungen

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Schmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig
Gelegentlich
Unbekannt
≥ 1% bis 10%
≥ 0,1% bis 1%
< 0,1%
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fatigue
Geschätzte Häufigkeit von Nebenwirkungen, die im Rahmen der Post-Marketing Überwachung berichtet wurden; in Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen wurden diese nicht beobachtet. Beobachtet besonders bei Patienten mit Epilepsie in der Anamnese Ein Serotonin-Syndrom, insbesondere wenn Milnacipran mit anderen Medikamenten kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.5). Das Serotonin-Syndrom ist charakterisiert durch das Auftreten von zumindest drei der folgenden Symptome: Änderung des psychiatrischen Status und des Verhaltens (Erregung, Verwirrung, Angst, Agitiertheit, Delir und Unruhe), motorische Dysfunktion (Tremor, Rigidität, Myoklonus, Hyperreflexie und Ataxie), Hypotonie oder Hypertonie und autonome Symptome wie Schwitzen, Fieber, Schüttelfrost und Diarrhoe. Es sind Fälle von suizidalem Verhalten und Suizidgedanken während der Ixel-Therapie oder kurz nach Abbruch der Behandlung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). Weitere Nebenwirkungen, die im Rahmen der Post-Marketing Erfahrungen berichtet wurden und die mit der Erkrankung Depression in Zusammenhang gebracht werden: - Aufhebung der psychomotorischen Inhibierung, mit suizidalem Risiko - Stimmungsveränderungen, manische Episoden - Reaktivierung von Wahnvorstellungen bei psychotischen Patienten - Paroxysmale Angestsymptome (mit psychostimulanten Antidepressiva) 4.9 Überdosierung Es wurden unter Milnacipran einige Fälle von Überdosierung beobachtet. Bei hohen Dosen kann der einsetzende Brechreiz die Gefahr der Überdosierung wesentlich verringern. Bei einer Dosis von 200 mg wurden häufig (> 10%) beobachtet: Übelkeit, übermäßiges Schwitzen und Verstopfung. Bei Dosen von 800 mg bis zu 1 g in Monotherapie mit Milnacipran wurden als wesentliche Symptome beobachtet: Erbrechen, Atembeschwerden (Anfälle von Apnoe) und Tachykardie. Bei massiven Dosen (1,9 g bis 2,8 g) in Verbindung mit anderen Arzneimitteln (insbesondere Benzodiazepinen) kommen folgende Symptome dazu: Schläfrigkeit, Hyperkapnie und Bewusstseinsstörungen. Behandlung bei Überdosierung Es gibt kein spezifisches Antidot für Milnacipran. Die Behandlung erfolgt symptomatisch mit einer Magenspülung und Aktivkohle und sollte möglichst rasch nach oraler Aufnahme des Medikaments erfolgen. Die medizinische Überwachung muss über mindestens 24 Stunden aufrechterhalten werden. 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften ANTIDEPRESSIVUM ANDERE ANTIDEPRESSIVA ATC-Klasse: N06A X17 Milnacipran ist ein Hemmstoff sowohl für die Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT), als auch von Noradrenalin (NA). Im Gegensatz zu den meisten trizyklischen Antidepressiva hat Milnacipran keine Affinität zu α1-adrenergen oder histaminergen H1-Rezeptoren. Rezeptorbindungsstudien haben gezeigt, dass Milnacipran keine signifikante Affinität zu cholinergen (muscarinischen) Rezeptoren aufweist. Weiterhin hat Milnacipran auch keine Affinität zu dopaminergen D1- und D2-Rezeptoren oder Benzodiazepin- und Opiatrezeptoren. Beim Menschen gilt: - Bei therapeutischen Dosen liegen die beobachteten Plasmakonzentrationen konstant bei Werten, die einer Hemmung der Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme um 50 bis 90% entsprechen. - Die im Gastrointestinal- und Urogenitalsystem beobachteten pharmakologischen Wirkungen scheinen mit der Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin in Zusammenhang zu stehen, das eine antagonistische Wirkung auf Acetylcholin ausüben kann (indirekte anticholinerge Wirkung); - Milnacipran verursacht keine klinisch signifikante Änderung der kardialen Repolarisation - Es verändert die kognitiven Funktionen nicht und hat nur eine geringe sedierende Wirkung; - Die Schlafstörungen von depressiven Patienten verbessern sich unter der Behandlung mit Milnacipran. Die Latenzzeiten beim Einschlafen werden ebenso wie die Häufigkeit des nächtlichen Erwachens verringert, und die Latenzzeit bis zum Eintreten des paradoxen Schlafs wird erhöht. Die Gesamtschlafdauer wird erhöht. Die Wirksamkeit von Milnacipran war mit jener von SSRIs und trizyklischen Antidepressiva vergleichbar und erwies sich als geringer als jene von Clomipramin. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften 5.2.1 Resorption Milnacipran wird nach oraler Einnahme gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 85%. Sie wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird etwa 2 Stunden (Tmax) nach oraler Einnahme erreicht. Sie beträgt ca. 120 ng/ml nach einer einmaligen Gabe von 50 mg. Die Konzentrationen steigen proportional zur Dosis bis zu 200 mg pro Gabe. Nach mehrmaliger Gabe wird ein Steady-state nach 2 bis 3 Tagen mit einem Anstieg der Konzentrationen in der Größenordnung von 70% bis 100% gegenüber der Einmalgabe erreicht (Cmax = 216 ng/ml). Die interindividuelle Streuung ist gering. 5.2.2 Verteilung Die Plasmaproteinbindung ist gering (13%) und nicht sättigbar. Das Verteilungsvolumen von Milnacipran beträgt etwa 5 l/kg mit einer Gesamtclearance von ca. 40 l/h. Renale und nichtrenale Clearance sind äquivalent. 5.2.3 Biotransformation Der Metabolismus von Milnacipran beschränkt sich im wesentlichen auf eine Glucuronsäure-Konjugation. Sehr geringe Konzentrationen aktiver Metaboliten ohne klinische Relevanz wurden nachgewiesen. 5.2.4 Elimination Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 8 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über die Niere (90% der verabreichten Dosis) mit einer tubulären Sekretion des unveränderten Produkts. Nach wiederholter Gabe ist Milnacipran zwei bis drei Tage nach Beendigung der Behandlung vollständig ausgeschieden. 5.2.5 Risikopatienten Patienten mit Leberinsuffizienz Eine Leberinsuffizienz verursacht keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Milnacipran. Patienten mit Niereninsuffizienz Bei Niereninsuffizienz wird die Ausscheidung von Milnacipran proportional zum Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion verzögert (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Patienten über 65 Jahre Die pharmakokinetischen Parameter von Milnacipran ändern sich beim älteren Patienten nicht signifikant. Es empfiehlt sich jedoch, die physiologischen Veränderungen der Nierenfunktion zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Bei der wiederholten Gabe erwies sich die Leber bei allen untersuchten Tierarten als das Zielorgan. Die ersten beobachteten Wirkungen treten bei hohen Dosierungen auf, die etwa dem Zehnfachen der therapeutischen Dosis beim Menschen entsprechen, und sind reversibel. Milnacipran ist weder mutagen noch kanzerogen. Die Untersuchungsergebnisse geben keinen Hinweis auf ein teratogenes oder fötotoxisches Potential von Milnacipran. 6. PHARMAZEUTISCHE 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat Carmellose-Calcium Povidon K 30 Wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat Talkum Kapselhülle: Oberteil und Unterteil (rosa): Titandioxid (E 171), rotes Eisenoxid (E 172), gelbes Eisenoxid (E 172), Gelatine 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30°C lagern 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 14 Kapseln in Blistern (PVC-Aluminium) 28 Kapseln in Blistern (PVC-Aluminium) 56 Kapseln in Blistern (PVC-Aluminium) 112 Kapseln in Blistern (PVC-Aluminium) 14 Kapseln in einer Flasche (PP) mit einem Verschluss (PE) 28 Kapseln in einer Flasche (PP) mit einem Verschluss (PE) 56 Kapseln in einer Flasche (PP) mit einem Verschluss (PE) 112 Kapseln in einer Flasche (PP) mit einem Verschluss (PE) Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine speziellen Hinweise. 7. INHABER DER ZULASSUNG Zulassungsinhaber PIERRE FABRE MEDICAMENT Boulogne, Frankreich Vertrieb GERMANIA PHARMAZEUTIKA GesmbH Schuselkagasse 8, 1150 Wien 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 1-22709 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 11. September 1998 / 6. Dezember 2006 10. STAND DER INFORMATION Juli 2012 VERSCHREIBUNGSPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. VERFÜGBARE PACKUNGSGRÖßEN IN ÖSTERREICH 28 und 56 Kapseln

Source: http://www.ixel.at/ixel25.PDF