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IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
DEL DOLORE
TEMA DELLA RICERCA
Lo scopo del a ricerca è stato quel o di costruire uno schema a doppia entrata che paragoni le molecole attive contro il dolore per la loro efficacia (in linea di massima la capacità di dimezzare il sintomo dopo mezzora dal a somministrazione) e per la probabilità di insorgenza di effetti indesiderati. Lo schema si propone di distinguere, nel ’ambito del a seconda variabile in gioco, il tipo di dolore in questione definendolo in base al a localizzazione anatomica (p.e. muscolo-scheletrico o addominale), al ’eziologia del o stesso (p.e. acuto o cronico, tumore o intervento chirugico) e al tipo di soggetto da trattare La ricerca si è limitata ad indagare l’uso dei farmaci assimilabili per via sistemica (orale, cutanea, parenterale) non approfondendo l’uso di molecole in via locale o spinale.
Un altro obiettivo del a ricerca è stato quel o di rinvenire evidenze sugli aspetti più strettamente infermieristici del a somministrazione dei farmaci. In modo particolare si è incentrata l’attenzione sul e modalità e sui tempi di somministrazione nonché sul e opportunità di scelta di una via piuttosto che di un’altra. Inoltre si è cercato di appurare quale sia l’efficacia di un’eventuale ruolo decisionale del ’infermiere nel ’ambito di un model o o di un protocol o terapeutico pre-definito.
AMBITI DELLA RICERCA
Anche se il tema trattato è stato recentemente al centro di un dibattito pubblico a livel o nazionale e quindi non sono mancati gli spunti anche a livel o di divulgazione, la scelta, come ovvio, è andata sul e fonti di accertato atteggiamento di rigore scientifico raggiungibili attraverso Internet. Una fonte molto ricca è stata la National guideline
Clearinghouse, come la Canadian Medical Association e il College des medicins du
Quebec, lo Scottish Intercollegiate Guidelines Network nonché il sito Health Services-
Technology Assessment Text.
Fondamentale per la varietà e qualità dei prodotti (revisioni sistematiche, randomised control trials, estratti di revisioni di efficacia) è stata la Cochrane Library; mentre i lavori
più dettagliati e circostanziati è stato possibile rinvenirli, attraverso la rivista secondaria Bandolier nel ’”Oxford Pain Internet Site”.
Per quanto riguarda le tematiche più particolari, ossia gli aspetti infermieristici e procedurali, la ricerca è stata effettuata direttamente su Medline.
CARATTERISTICHE DEL MATERIALE RINVENUTO
Piuttosto vasta è stata la letteratura che è stato possibile consultare. Le diverse linee guida e revisioni sistematiche hanno consentito di effettuare un sufficiente inquadramento del problema iniziale del a presente ricerca. Sono stati quindi identificati molti lavori validi, che in questa sede non è il caso di citare per esteso che hanno incrociato la tipologia di variabili citate precedentemente (p.e. dolore e cancro, trattamento del dolore acuto e cronico, dolore nel bambino, efficacia di vari tipi di farmaci - paracetamolo, aspirina, anti nfiammatori non steroidei, oppiacei, inibitori dei recettori cox2 sul e diverse tipologie di dolore). Seri e approfonditi sono stati anche i lavori che hanno focalizzato il problema Abbastanza deludente invece è stata la ricerca sugli aspetti più prettamente infermieristici.
Anche se è stato possibile identificare numerosi titoli di lavori che affrontavano le tematiche sopra esposte cioè gli aspetti di discrezionalità del ’infermiere e anche del di reperire revisioni sistematiche sugli argomenti (mancanza di accesso al sito CINHAL) o anche di ottenere il semplice abstract di un articolo, ha impedito di effettuare un serio approfondimento del e tematiche e una valutazione razionale del e conclusioni del e ricerche.
SELEZIONE
La selezione è avvenuta seguendo i principi dettati dal corso EBN 2000. Anche se non sempre è stato possibile control are tutti gli aspetti di esplicitazione richiesti da una
pubblicazione perché possa ritenersi scientificamente fondata, spesso si è deciso di includere certi lavori ritenendoli comunque il massimo di evidenza raggiunta al momento del control o. Più ardua è stata la parte infermieristica, sul a quale è stato difficile anche identificare un contesto virtuoso dal quale partire per stabilire dei puntel i. La mancanza di disponibilità di certi testi impedisce di poter considerare “massima evidenza raggiunta” alcune asserzioni che non è stato possibile raffrontare in maniera contestuale.
CONCLUSIONI
Per quanto riguarda il primo obiettivo, la presentazione di una tabel a analitica dettagliata in maniera qualitativa e quantitativa, si ritiene che questo possa essere raggiunto in un tempo relativamente breve. Si ritiene che una tabel a riassuntiva possa avere un valore culturale molto elevato per tutti gli operatori (medici e infermieri) e anche, considerando l’uso e l’abuso del ’autoprescrizione, per gli utenti in maniera diretta.
Gli altri obiettivi possono, finora, considerarsi parzialmente raggiunti. Si ritiene che gli svantaggi (legati ad una certa scarsità di studi effettuati), dai quali partono le discipline infermieristiche, debbano essere colmati da una più ampia e reale disponibiltà del materiale pubblicato nel mondo. Tuttavia non si può escludere, da qui al a presentazione dei lavori, che intensificando gli sforzi di ricerca non si possa raggiungere un livel o più alto di evidenza scientifica di quel o ottenuto finora.
CONTENUTO
IL DOLORE E I FARMACI
Lo scopo del presente lavoro è quel o di dimostrare che i farmaci rappresentano un’arma fondamentale, irrinunciabile ed essenziale nel più vasto panorama del a lotta del ’uomo contro il dolore. Non si ritiene di poter fare nessuna concessione al ’affermazione che il dolore, di qualsiasi tipo, rappresenti un valore di per sé. Il suo unico senso è quel o di avvertire l’organismo “che qualcosa non va”, quindi una volta identificata la causa del dolore, o messe in atto le procedure clinico-diagnostiche per identificarla, la sua persistenza non ha più senso e l’uomo ha diritto di liberasene.
La discussione che nei mesi recenti ha investito l’intero paese ed i buoni risultati di legge ottenuti credo siano andati nel a direzione di una maggiore consapevolezza generale del problema e quindi di una domanda più forte nei confronti di tutti gli operatori sanitari. Si può sostenere inoltre che sussista un obbligo di intervento anche laddove manchi una chiara richiesta, essendo dimostrato che il sintomo-dolore venga più trascurato nei soggetti cognitivamente svantaggiati: anziani, portatori di patologie mentali o danni neurologici o anche appartenenti a culture o etnie diverse.
L’effetto placebo, oltre che per altri eventi quali al ergie o asma, è per il dolore piuttosto alto. Si calcola che oltre il 20% dei soggetti possa avere un effetto benefico dal a somministrazione di placebo. Si ritiene tuttavia che la somministrazione di placebo sia anti-etica, in quanto è verosimile che l’effetto placebo possa sommarsi al ’effetto proprio del farmaco e che la disponibilità attuale di molecole valide non giustifichi assulutamente Unica eccezione a questa regola riguarda i bambini. Se eseguito al ’interno di una linea guida e di un control o attento ed accurato, ed abbinato a tecniche non farmacologiche, Broome ME, Lil is PP. A descriptive analysis of the pediatric pain management research.
Broome ME, Lil is PP, Smith MC. Pain interventions with children: a meta analysis of Donovan H, Greiner L, Gunnarsdottir S, Hughes S, Murphy-Ende K, Rice E, Ward S, No justified use of placebos for pain.
IL DOLORE ACUTO
PARACETAMOLO
Il Paracetamolo 600/650 mg e 1000 mg è superiore al placebo. Questo non è vero per una dose di 500 mg. Una singola dose di 1000 mg di paracetamolo contro il placebo genera un NNT di 4.6 (3.9-5.4) per (come minimo) una riduzione del 50% del dolore dopo 4-6 ore in pazienti con dolore moderato o severo. Una dose di 600/650 mg dose ha un NNT di 5.3 Non ci sono studi che riportano significative differenze nel numero degli effetti indesiderati tra paracetamolo e placebo. Questi effetti sono variabili, lievi e passeggeri.
Moore A, Col ins S, Carrol D, McQuay H. Paracetamol with and without codeine in acute pain: a quantitative systematic review. Pain 1997; 70:193-201. Data used are updated Nei disturbi reumatici è dimostrato che per una significativa minoranza dei pazienti il paracetamolo è efficace e considerandone i costi e la sicurezza è ragionevole considerarlo come farmaco di prima scelta o in aggiunta ai FANS. E’ inoltre dimostrato che per molti pazienti esso non è abbastanza efficace e che i pazienti non possono essere aiutati a lungo con un farmaco scarsamente efficace.
F Wolfe, S Zhao, N Lane. Preference for nonsteroidal anti nflammatory drugs over acetaminophen by rheumatic disease pazienti. Arthritis & Rheumatism 2000 43: 378-385.
ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI
ASPIRINA
L’aspirina è superiore al placebo in maniera significativa con una singola dose orale di 600/650 mg, 1000 mg e 1200 mg. Una dose of 600/650 mg ha un NNT di 4.4 (4.0 to 4.9).
L’Aspirina 500 mg non è efficace per il sol ievo dal dolore acuto. Non ci sono sufficienti dati per stabilire l’efficacia di 300/325 mg e 900 mg.
Per quanto riguarda gli effetti avversi, una meta-analisi è stata impostata solo per l’aspirina 600/650 mg contro il placebo. Tutti gli effetti contrari generano un rischio relativo di 1.2 (1.03 a 1.4), e un NNH di 44 (23 to 345).
A questa dose dose c’è un’alta incidenza di sonnolenza NNH 28 (19 a 52), irritazione gastrica NNH 38 (22 a 174), ma non nausea, vomito, vertigini o mal di testa.
JE Edwards, AD Oldman, LA Smith, PJ Wiffen, D Carrol , HJ McQuay, RA Moore. Oral aspirin in postoperative pain: a quantitative systematic review. Pain 81 (1999) 289-97.
BROMFENAC
Bromfenac sodium è un potente non steroideo, non narcotico agente analgesico con proprietà anti-infiammatorie, antipiretiche ed inibitorie del a sintesi del e prostaglandine. E’ strutturalmente relato al diclofenac e al ketoprofen ed è comunemente usato negli Stai Uniti per il sol ievo del dolore a breve termine. Non è disponibile in Europa.
Bromfenac è significativamente superiore al placebo a tutte le dosi (5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg and 100 mg). Una dose di 25 mg ha un NNTdi 2.2 (1.9 a 2.6).
AD Oldman et al. Unpublished review being prepared for Cochrane Library DICLOFENAC (Voltaren)
Singole dosi orali di diclofenac 25 mg, 50 mg and 100 mg sono superiori al placebo in maniera significativa. Una dose di 50 mg genera un NNT of 2.3 (2 a 2.7). Per il diclofenac c’è una risposta al ’aumento del a dose.
Gli effetti contrari riportati erano lievi e passeggeri. In una singola somministrazione orale gli studi non mostrano differenze tra il diclofenac e il placebo per quanto concerne gli SL Col ins, RA Moore, HJ McQuay, PJ Wiffen. Oral ibuprofen and diclofenac in postoperative pain: a quantitative systematic review. European Journal of Pain 1998 2: IBUPROFEN (Brufen, Cibalgina, Moment)
Ibuprofen a 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg and 800 mg sono supriori al placebo in maniera significativa. Questo non è vero per i 50 mg. Ad una dose di 400 mg abbiamo un NNT of 2.7 (2.5 to 3.0). I dati sono stati riuniti dai trials che prendevano in considerazione la formula standard e quel a solubile del ’ibuprofen a 400 mg e non sono state notate differente nel ’NNT che si generava. C’è una risposta chiara per quanto riguarda la dose In una singola somministrazione orale gli studi non mostrano differenze tra il ibuprofen e il placebo. Gli effetti contrari riportati erano lievi e passeggeri SL Col ins, RA Moore, HJ McQuay, PJ Wiffen. Oral ibuprofen and diclofenac in postoperative pain: a quantitative systematic review. European Journal of Pain 1998 2: KETOROLAC (Lixidol, Toradol)
Due trials in 142 pazienti sono stati inclusi. Il Ketorolac è più efficace del placebo in modo significativo con un NNT di 5.7 (3.0 a 53).
Cinque trials in 359 pazienti sono stati inclusi. Il Ketorolac è più efficace del placebo in modo significativo con un NNT di 3.4 (2.5 a 4.9).
Un trial con 116 pazienti è stato incluso. Il Ketorolac è più efficace del placebo in modo significativo con un NNT di 1.8 (1.5 a 2.3).
Un trial con 74 pazienti è stato incluso. Il Ketorolac è più efficace del placebo in modo significativo con un NNT di 3.4 (2.1 a 7.9).
Otto trials in 790 pazienti sono stati inclusi. Il Ketorolac è più efficace del placebo in modo significativo con un NNT di 2.6 (2.3 a 3.1).
Un trial con 60 pazienti è stato incluso. Il Ketorolac 5 mg è più efficace del placebo in modo significativo, rischio relativo 1,2 (0.8 a 1.8).
Un trial con 69 pazienti è stato incluso. Il Ketorolac 20 mg è più efficace del placebo in modo significativo, con un NNT di1.8 (14 a 2.5) Non ci sono seri effetti indesiderati riportati per ogni dose di ketorolac. Un paziente ha accusato secchezza del e fauci dopo 30 mg di ketorolac i.m. A 10 e 30 mg tutti gli effetti indesiderati sono considerati clinicamente non seri e sono descritti di lieve o mederata Solo in Italia il Ketorolac è segnalato in alcuni studi con alte percentuali di complicazioni Smith LA, Carrol D, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Single dose ketorolac and pethidine in acute postoperative pain: a systematic review. (Unpublished).
NABUMETONE (Nabuser)
Sono stati presi in considerazione tre trials.
La valutazione del ricovero effettuata dai medici dopo 7 giorni, in pazienti con lesioni cutaneee e dei tessuti mol i, non mostrava significative differenze. 82% dei pazienti trattati col nabumetone e l’84% di quel i trattati col placebo.
La comparazione è stata fatta tra Nabumetone 1 gr contro 800 mg di ibuprofen seguito da 400 mg per 4 giorni. Non c’erano significative differenze per quanto riguarda la misurazione del dolore, il gonfiore o la limitazione funzionale.
La comparazione tra nabumetone 1 g al a sera contro 500 mg di naproxen due volte al giorno per 14 giorni. Non c’erano significative differenze per quanto riguarda la misurazione del dolore, il gonfiore o la limitazione funzionale.
Effetti indesideratiSono riportati tutti i ritiri dai trials. Di tutti i pazieniti che hanno ricevuto il nabumetone solo due si sono ritirati per mancanza di efficacia. Tra i gruppi di comparazione c’è stato un ritiro causato dal farmaco: era per mancanza di efficacia nel gruppo del naproxen.
Jenner PN. Nabumetone in the treatment of skin and soft tissue injury. American Journal NAPROXENE (Naprosyn, Momendol)
Ci si riferisce a cinque trials con naproxen sodium e uno con naproxen. Quel o col naproxen 250 mg è stato riunito con quel o del naproxen sodium 220 mg, considerandoli Tutte le dosi (220/250 mg, 440 mg, 550 mg) erano superiori al placebo.
In due trials di 169 pazienti è stata data una singola dose di 550 mg di naproxen o il placebo, il naproxen aveva un NNT di 3.0 (2.2 a 4.8) per (come minimo) il 50% del sol ievo dal dolore dopo dopo 4-6 ore in pazienti con moderato o severo dolore comparato con il In due trials di 257 pazienti è stata data una singola dose di 440 mg naproxen o placebo, il naproxen aveva an NNT di 2.3 (2.0 to 2.9) per (come minimo) il 50% del sol ievo dal dolore dopo dopo 4-6 ore in pazienti con moderato or severo dolore comparato con il In due trials a 181 pazienti è stata data una singola dose di 220/250 mg di naproxen o placebo, il naproxen aveva un NNT di 3.1 (2.2 - 5.2) per (come minimo) il 50% del sol ievo dal dolore dopo dopo 4-6 ore in pazienti con moderato or severo dolore compararto con il Cinque dei sei trials riportavano effetti indesiderati. Nausea, vomito, mal di testa irritazione gastrica, vertigini e sonnolenza erano i più comuni effetti indesiderati, ed erano prevalentemente di lieve o mederata severità. Non si sono registrati ritiri dovuti ai farmaci.
Per tutte le dosi tutti gli effetti indesiderati sono stati successivamente analizzati e c’erano significativi effetti indesiderati con il naproxene piuttosto che con il placebo, con un rischio relativo di 1,5(1.0 a 2.1) e un NNH di 16(8.2 a 350).
Smith LA, Moore RA, McQuay HJ. Oral naproxen in acute postoperative pain: a systematic KETOPROFENE (Orusis, Flexen)
Non rinvenute revisioni sistematiche. Molto usato per i dolori osteo-muscolari. Nel post- lo indicano più efficace del a petidina. Altri lo indicano meno efficace del dexketoprofene (Enantyum). Altri studi lo ritengono leggermente inferiore al diclofenac e al ketorolac.
Alam K, Takrouri MS Analgesic effects of intra-muscular ketoprofen (Profenid) and pethidine for squint surgery Middle East J Anesthesiol 1999 Feb;15(1):31-8 Anesthesia section, King Abdel-Aziz University Hospital, Riyadh.
Clinical comparison of dexketoprofen trometamol, ketoprofen, and placebo in McGurk M, Robinson P, Rajayogeswaran V, De Luca M, Casini A, Artigas R, Munoz G, Department of Oral and Maxil ofacial Surgery, Guy's Hospital, London, UK.
J Clin Pharmacol 1998 Dec;38(12 Suppl):46S-54S Ketoprofen, diclofenac or ketorolac for pain after tonsil ectomy in adults? Department of Anaesthesia, Otolaryngological Hospital, Helsinki University Central NIMESULIDE (Aulin, Mesulid)
E’ un inibitore preferenziale COX-2 e ha minori effetti sul a mucosa gasrica rispetto ai FANS standard, ma non è esente da rischi ad alte dosi. Rispetto al placebo procura serie lesioni gastriche in maniera significativa. Rispetto al ’aspirina i rischi sono di minore entità.
I ricercatori concordano che il nimesulide deve essere usato attentamente perché come gli altri analgegici può provocare lesioni gastriche.
L’analgesia viene indotta entro 15 minuti dal a somministrazione ed è più alta del diclofenac in maniera significativa.
Does nimesulide induce gastric mucosal damage? "A double-blind randomized placebo- Kapicioglu S, Baki AH, Sari M, Ozdemir F, Kavgaci H Hepatogastroenterology 2000 Jul-Aug;47(34):1183-5 Black Sea Technical University, School of Medicine, Department of Internal Medicine, Non-steroidal anti-inflammatory agents with selective inhibitory activity on cyclooxygenase- Service de medecine interne C et gerontologie clinique, centre Antonin-Balmes, CHU, Montpel ier, FranceRev Med Interne 2000 Nov;21(11):978-88 Gupta SK, Velpandian T, Mathur P, Sengupta S Comparative analgesic activity of nimesulide and diclofenac by intramuscular route: correlation with pharmacokinetic profile of nimesulide.
Pharmacology 1998 Mar;56(3):137-43 Department of Pharmacology, Al India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India.
Pohjolainen T, Jekunen A, Autio L, Vuorela H Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective anti-inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibuprofen.
PIROXICAM (Feldene)
Non sono stati trovati trial per il piroxicam intramuscolare Tre trials comparano 141 pazienti che hanno assunto piroxicam con 139 con placebo. Una singola dose da 20 mg di Piroxicam è più efficace del placebo ed ha un NNT di 2.7 (2.1 a Un trial compara 15 pazienti che hanno assunto il piroxicam con 15 che hanno preso il placebo. Una singola dose orale do piroxicam 40 mg è più efficace per l’al eviamento del dolore con un NNT di 1.9 (1.2 a 4.3). Tuttavia questo studio è basato su una porzione troppo piccola di pazienti e deve essere preso con cautela.
Edwards JE, Loke YK, Moore RA, McQuay HJ. Single dose piroxicam in acute postoperative pain: a quantitative systematic review. 1999 Cochrane Library, Database of FANS NELLA COLICA RENALE
Trenta trials hanno esaminato il diclofenac intramuscolare e un trial ha esaminato il diclofenac rettale. Sei trials hanno esaminato l’indoprofen endovenoso, e due trial hanno guardato al ketorolac intramuscolare.
Molti altri studi sono stai fatti su: spasmofen, scopolamine, prochlorperazine, avafortan, meperidine, dipyrone, ketogan, baralgan, hydromorphone with atropine, proclorperazine, metamizole, papaverine and oxycodone.
Non è possibile confrontare trials con diverse vie di somministrazione, diverse dosi dei farmaci o differenti principi attivi contemporanei. I risultati presentati sotto riguardano i trials che è stato possibile combinare fra loro.
FANS contro placebo
Due trials hanno preso in considerazione il diclofenac 75 mg intramuscolo contro placebo, con 85 diclofenac-pazienti e 96 placebo- pazienti. Entrambi i trials hanno trovato che il diclofenac è significativamente superiore al placebo nel completo sol ievo dal dolore.
FANS contro altri analgesici
Non è possibile combinare i dati dai trials dove vi siano diversi principi attivi o dosaggi.
Labrecque M, Dostaler LP, Roussel e R, Nguyen T, Poirier S. Efficacy of nonsteroidal anti- inflammatory drugs in the treatment of acute renal colic. A meta-analysis. Arch Intern Med FANS NEL MAL DI SCHIENA
Fans paragonati ad altri interventi farmacologici Sono stati inclusi nove trials. Solo uno può vantare una valutazione di alta qualità. Questo trial è molto piccolo ma riporta che pazienti basso mal di schiena cronico preferiscono diflunisal 500 mg due volte al giorno piuttosto che Paracetamolo 1000 due volte al giorno.
(10/16 contro 4/12 ritiene il trattamento buono o eccel ente) Solo tre dei restanti otto trials riportano significativi benefici dei FANS rispetto ad una serie di altri trattamenti. Non è chiaro se ognuno di questi trials sia adeguatamente disegnato per misurare la differenza.
Koes BK, Scholten RJPM, Mens JMA, Bouter LM. Efficacy of non-steroidal anti- inflammatory drugs for low back pain: a systematic review of randomised clinical trials.
DISMENORREA
Il Naproxen (550 mg or 275 mg quattro volte al giorno), l’ibuprofen (400 mg quattro volte al giorno), l’acido mefenamico (250-500 mg quattro volte al giorno) e l’aspirina (650 mg quattro volte al giorno) sono superiori al palcebo. Il Paracetamolo (650 mg quattro volte al I Response rate ratios sono 3.17 (2.72 a 3.70) per il naproxen, 2.41 (1.58 a 3.68) per l’ibuprofen, 2.03 (1.65 a 2.48) per l’acido mefenamico e 1.60 ( 1.12 a 3.63) per l’aspirina.
Ciò dimostra che non c’è reale differenza tra naproxen, ibuprofene e acido mefenamico, con un NNT variante tra 2.4 e 3.0. L’Aspirina ha il più alto NNT di 9.2 dimostrando limitata efficacia. Una comparazione col paracetamolo non dimostra differenze tra quest’ultimo e il Zhang WY, Li Wan Po A. Efficacy of minor analgesics in primary dysmeonrrhoea: a systematic review. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1998; 105: 780-9.
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
Ci sono cinque comparazioni attraverso diverse vie di somministrazioni (con ketorolac and diclofenac). Solo uno su tre trials dimostra una dimunzione del a percentuale di dolore con la via endovenosa rispetto a quel a intramuscolare.
Un trial confronta i FANS per via intramuscolare ed endovenosa con la somministrazione orale al ’induzione un’ora prima del ’intervento e dimostra significativamente più bassa percentuale di dolore con entrambe le vie di somministrazione (ev e im) comparate con la Uno dei due trials ha ripetuto questa ricerca con somministrazione intramuscolare contro orale. Alcuni difetti di impostazione nei trials rendono difficile arrivare a ripsoste definitive.
Un trial riguarda la somministrazione intramusculare contro quel a endovenosa di dipyrone and diclofenac. L’inizio del a’azione è analgesica era più rapida con la via intramuscolare. In due trials su due l’indometacina endovenosa contro indometacina rettale era associata a miglior sol ievo dal dolore (anche, in un trial a dosi minori) Tuttavia tutti i trials positivi riportano miglioramenti da dieci a venti minuti dopo la somministrazione del farmaco, il che è da considerare probabilmente clinicamente rilevante in questo Nei vari lavori vengono riportati i tipici effetti indesiderati da FANS. Quel i legati al a via di somministrazione vengono più spesso col egati per i regimi intramuscolare e rettale. I principali sono: discomfort al a sede del ’iniezione (i.m), diarrea, irritazione rettale e Tramèr M, Wil iams J, Carrol D, Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Comparing analgesic efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs given by different routes for acute and chronic pain. Acta Anaesth Scand 1998; 42:71-9.
COMPLICANZE DEI FANS
In una relazione piena di dettagli emerge la seguente situazione. In generale il 7% degli uomini e e il 12 % del e donne usano analgesici normalmente prescritti mentre rispettivamente il 20% e 30% usano analgesici non prescritti. L’uso di analgesici prescritti aumenta con l’età in uomini e donne, ma l’uso senza prescrizione è simile nei gruppi di tutte le età. I FANS provocano ulcere in molte persone, molti di questi hanno sintomi, alcuni di coloro che hanno ulcere sanguinanti, esse sono così severe da richiedere il ricovero ospedaliero e possono causare la morte. Questa è una versione semplice e imparziale degli eventi e molti testi dei paesi sviluppati hanno qualcosa come 10 differenti classificazioni per le complicanze del tratto gastrointestinale superiore. Ogni giorno nel mondo almeno 30 milioni persone assumono FANS. Negli Stati Uniti la mortalità legata ai FANS (specie di tipo gastroenterico) è la stessa di quel a del ’AIDS e dieci volte superiore Rischio-relativo di complicanze gastro-intestinali coi FANS Case-control
Cohort study [7] Italian case-
studies [12]
control [13]
Note that the Italian case-control study (shaded) compares risk of gastrointestinal event with non-use, while the other two reports make the Vi sono diverse strategie per prevenire le complicanze dei FANS che non è possibile interrompere (tipicamente per i dolori osteo-muscolari): terapia antisecretiva (omeprazolo20-40 mg/die per 8 settimane), PPI o misoprostolo, endoscopia, eradicazione KIM Antonov, DGL Isacson. Prescription and nonprescription analgesic use in Sweden.
Annals of Pharmacotherapy 1998 32: 485-94.
R Tamblyn, L Berkson, WD Dauphinee et al. Unnecessary prescribing of NSAIDs and the management of NSAID-related gastropathy in medical practice. Annals of Internal D Henry, A Dobson, C Turner. Variability in the risk of major gastrointestinal complications from nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology 1993 105: 1078- Whittle BJ (1999) Pharmacological approach to the prevenction of non steroidal anti- inflammatory drug induced gasropaty. Ital J Gastroenterol Hepatol31 [suppl 1 ]: g462- Morise Z et al (1999) Molecular mechanism involved in NSAID- induced gastropaty. J Clin D Henry, L Lim, L Garcia Rodriguez et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a col aborative meta-analysis. British Medical Journal 1996 312: 1563-6.
LA Garcia Rodriguez et al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Archives of Internal Medicine 1998 158: 33-39.
ANTI COX-2
E’ noto che i farmaci anti-infiammatori tradizionali inibiscono sia i recettori del e cyclo- ossigenasi 1 (deputate tra l’altro al a produzione di prostaglandine utili al a protezione del tratto gastro-intestimale) sia quel i del e cyclo-ossigenasi 2 (deputati al a produzione di prostaglandine implicate nel meccanismo infiammazione-dolore). Gli anti cox-2 inibirebbero selettivamente solo i recettori del secondo tipo.
Ci sono ancora limitate pubblicazioni a proposito di questi nuovi farmaci sia per il dolore acuto che per quel o cronico, benchè studi molto estesi e di alta qualità siano già stati fatti.
I trials clinici richiedono molto tempo e ottengono la pubblicazione solo se prolungati. Così mentre c’è una ricchezza di abstracts, abbiamo poche pubblicazioni integrali. Tuttavia ssistiamo agli inizi di una letteratura di efficacia nel dolore acuto, nel a dismenorrea e Ci sono tre rapporti pubblicati sugli effetti sul dolore acuto degli anti cox-2 in studi randomizzati in doppio-cieco. I risultati mostrano che questi farmaci hanno efficacia analgesica equivalente ai migliori attualmente disponibili con NNT di 1,9 (per un paziente che abbia come minimo un sol ievo del dolore del 50% dopo sei ore) per il rofecoxib 50 mg Uno studio randomizzato in doppio cieco ha esaminato l’efficacia del rofecoxib 25 mg e 125 mg in un’unica somministrazione giornaliera, in sei settimane di studio su 219 pazienti con osteo-artrite del ginocchio (età media 64 anni). Le due dosi di rofecoxib erano indistinguibili, ma entrambe erano significativamente migliori del placebo per i risultati di analgesia. Per ora non è stato possibile comparare i risultati di queste con quel i dericavati dal a revisione Cochrane sul ’osteo-artite del ginocchio.
Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, che raffronta il rofecoxib (50 mg/die) con il naprossene 500 mg due volte al giorno), sembra confermare che gli effetti indesiderati a carico del tratto gastro-enterico del primo siano circa la metà del secondo.
EW Ehrich et al. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clinical Pharmacology & BW Morrison et al. Analgesic efficacy of the cyclooxygenase-2-specific inhibitor rofecoxib in post-dental durgery pain: a randomized, control ed trial. Clinical Therapeutics 1999 21: K Malmstrom et al. Comparison of rofecoxib and celecoxib, two cyclooxygenase-2 inhibitors, in postoperative dental pain: a randomized, placebo and active comparitor control ed clinical trial. Clinical Therapeutics 1999 21: 1653-1663.
JE Edwards et al. Oral aspirin in postoperative pain: a quantitative systematic review. Pain Morrison et al. Rofecoxib, a specific cycloxygenase-2 inhibitor, in primary dysmenorrhea: a randomized control ed trial. Obstetrics & Gynecology 1999 94: 504-508. Zhang WY, Li Wan Po A. Efficacy of minor analgesics in primary dysmeonrrhoea: a systematic review.
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Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ, Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group.
N Engl J Med 2000 Nov 23;343(21):1520-8, 2 p fol owing 1528 Institute for Work and Health, Mount Sinai Hospital, and the University Health Network, Toronto, ON, Canada. [email protected] OPPIACEI
Sugli oppiacei il dibattito nei recenti mesi è stato abbastanza fitto e si è concluso, per fortuna, con una legge approvata dal parlamento che facilita la prescrizione di tali farmaci, visto che il nostro, tra i paesi sviluppati, è al ’ultimo posto in quanto a prescizioni di oppiacei (solo 87 per milione di abitante in Italia, 2500 in Inghilterra, 6430 in Danimarca.
Negli Stati uniti si parla proprio di “oppiofobia”, nozione legata ad una serie di considerazioni errate sul e quali non c’è alcuna evidenza scientifica se non l’evidenza del I pregiudizi riguardano clamorose sopravvaluatazioni riguardo: LA TOSSICITA’ - Non ci sono evidenze di danni rimarchevoli ad organi o apparati LA DEPRESSIONE RESPIRATORIA - che si presenterebbe solo in rari casi di somministrazioni incongruamente eccessive endovena e subaracnoidea LA DIPENDENZA - Nel trattamento del dolore è stata registrata solo in 4 casi su 12000 e in fin dei conti anche quei quattro casi rimangono trattabili.
L’ASSUEFAZIONE La morfina, al contrario dei FANS, non presenta “effetto tetto” e quindi è possibile aumentare la dose fino al ’effetto analgesico sperato.
L’EUFORIZZAZIONE del soggetto. Al contrario un effetto col aterale è la sonnolenza, ma solo nei primo giorni del trattamento. Uno studio dimostra che è possibile condurre una vita normale anche assumendo morfina.
PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA’ DELLA VITA - Questi tipi di valutazione omettono spesso un corretto calcolo costi-benefici, anche in relazione agli aspetti prognostici.
Toxicity and/or insufficient analgesia by opioid therapy: risk factors and the impact of changing the opioid. A retrospective analysis of 273 patients observed at a single center.
Support Care Cancer 2000 Nov;8(6):479-86 Department of Internal Medicine (Cancer Research), University of Essen, Medical School, Penson RT, Joel SP, Bakhshi K, Clark SJ, Langford RM, Slevin ML Randomized placebo-control ed trial of the activity of the morphine glucuronides.
Clin Pharmacol Ther 2000 Dec;68(6):667-76 Department of Medical Oncology, St Bartholomew's Hospital, London, England.
Pain relief--uncoupling morphine tolerance from dependency.
Trends Neurosci 2001 Feb;24(2):75-6 Effect of 30 mg of morphine alone or with promethazine or prochlorperazine on the exercise capacity of patients with COPD.
Department of Medicine, Veterans Affairs Medical Center, Long Beach, Calif., USA.
Per quanto concerne il dolore acuto, la morfina è stata data con iniezione intramuscolare in tutti i trials eccetto in uno in cui è stata usata la via endovenosa. Ci sono dati sufficienti per eseguire una meta-analisi solo per 10 mg di morfina per via intramuscolare. Il NNT per Effetti indesiderati minori si presentano nel 34% dei pazienti confrontati con il 23% che avevano assunto placebo. Questi sono significativamente più alti del placebo con un NNH di 9.1 (5.6 a 27). Non c’erano differenze tra morfina e placebo per gli effetti (considerando PETIDINA
Non ci sono trials sul a petidina orale o endovena che rispondono ai criteri di inclusione.
Pethidina 50 mg i.m.
Due trials su 104 pazienti non mostrano significativi benefici del a petidina 50 mg sul placebo, con un beneficio relativo di 1.7 (0.9 a 3.0) Pethidina 100 mgOtto trials su 364 pazienti mostrano significativo sol ievo dal dolore rispetto al placebocon HJ McQuay, D Carrol , RA Moore. Injected morphine in postoperative pain: a quantitative systematic review. Journal of Pain and Symptom Management 1999; 17:164-74.
Le meta-analisi si sono basate su otto trials post-chirurgici e su nove trials concernenti La codeina 60 mg ha un NNT di 16.7 (11-48).
Vertigini e sonnolenza era significativamente più presenti con la codeina. Mal di testa, nausea e vomito non si sono presentati.
Moore RA, McQuay HJ. Single-patient data meta-analysis of 3453 postoperative pazienti: Oral tramadol versus placebo, codeine and combination analgesics. Pain 1997; 69:287- DI-IDROCODEINA
Dihydrocodeina orale vs. placebo
I dati sul a Dihydrocodeina 60 mg non sono disponibili dai trails inclusi. Dihydrocodeine 30 mg (dihydrocodeine tartrate) non era significativamente diversa dal placebo .
Dihydrocodeina orale vs. ibuprofen
L’Ibuprofen era significativamente più efficace che la dihydrocodeina 30 mg e 60 mg.
HJ McQuay, RA Moore. An evidence-based resource for pain relief. Oxford University Press March 1998 ISBN 0-19-262718-X.
Koes BK, Scholten RJPM, Mens JMA, Bouter LM. Efficacy of non-steroidal anti- inflammatory drugs for low back pain: a systematic review of randomised clinical trials.
LA PRESCRIZIONE DEGLI OPPIACEI NEL DOLORE NON DA CANCRO
Vi sono scarsi lavori sul ’uso degli oppiacei al di fuori del a terapia per il dolore da cancro.
Prevalentemente gli oppiacei vengono prescritti per il dolore neuropatico e in caso di dolore da incidente. Altri casi sono la somministrazione in corso di infarto acuto del miocardio o di edema polmonare acuto.
McQuay HJ. Opioids in chronic pain. British Journal of Anaesthesia 1989; 63:213-26.
TRAMADOLO (Contramal, Fortradol)
E’ un oppiaceo non prescritto come stupefacente. Ha effetti antidepressivi in quanto inibisce la ricaptazione del a serotonina.
La meta-analisi è stata effettuata su nove trials post-chirurgici e nove sul ’estrazione dentaria. Tutti i trials dimostrano una significativa superiorità del ’analgesico sul placebo, con un chiaro responso di dose del tramadolo (più alta era la dose più chiaro il beneficio e basso il NNT). Il Tramadolo 100 ha un NNT di 4.6 (3.6-6.4).
ANTIDEPRESSIVI
Gli antidepressivi nel dolore cronico.
Gli antidepressivi sono usati ampiamente per trattare sintomi oltre al a depressione, molti di questi entrano nel a categoria del dolore. E’ incluso il dolore neuropatico (neuralgia post-herpetica, neuropatia diabetica, sindrome del colon irritabile, disfunzione del giunto temporo mandibolare, dolore facciale atipico e fibromialgia. Nonostante le prescrizioni siano molto rare ci sono serie evidenze derivanti da revisioni sistematiche di trials randomizzati che gli antidepressivi triciclici siano efficaci in diverse di queste condizioni McQuay HJ, Tramèr M, Nye BA, Carrol D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996; 68:217-227.
Onghena P, Van Houdenhove B. Antidepressant-induced analgesia in chronic non- malignant pain: a meta-analysis of 39 placebo-control ed studies. Pain 1992; 49:205-19.
Volmink J, Lancaster T, Gray S, Silagy C. Treatments for postherpetic neuralgia: A systematic review of randomized control ed trials. Family Practice 1996; 13:84-91.
McQuay H, Carrol D, Jadad AR, Wiffen P, Moore A. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic review. BMJ 1995; 311:1047-52.
McQuay HJ, Carrol D, Glynn CJ. Dose-response for analgesic effect of amitriptyline in chronic pain. Anaesthesia 1993; 48:281-5.
Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SF, Smol er B, Dubner R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. New England Journal of ANTICONVULSIVI
Gli anticonvulsivi sono utili nel a nevralgia del trigemino con un NNT di 2,6 (da 2.2 a 3.3) Nessuna evidenza di efficacia nel dolore acuto. Un trial ha confrontato sodio valproato con Ketoprofene nel dolore post-operatorio e non si sono registrate, per il sodio valproato, riduzioni significative rispetto al placebo.
Martin C, Martin A, Rud C, Val i M [Comparative study of sodium valproate and ketoprofen in the treatment of postoperative Ann Fr Anesth Reanim 1988;7(5):387-92 Departement d'Anesthesie-Reanimation, Hopital Sainte-Marguerite, Marseil e.
Un altro studio confronta carbamazepina (Tegretol) e prednisolone (Urbason, Solu-Medrol) nel ’herpes zoster acuto. Un numero significativo minore di pazienti (3/20) aveva nevralgia post-herpetica con prednisolone piuttosto che con carbazepina 13/20.
Keczkes K, Basheer AM Do corticosteroids prevent post-herpetic neuralgia? Br J Dermatol 1980 May;102(5):551-5 Anche i pazienti con dolore neuropatico legato al cancro possono quindi esser trattati con antidepressivi triciclici o anticonvulsivi. Un tentativo terapeutico può essere fatto con una alta dose didexmethasone orale che può essere utile nei casi di rialzo del a pressione intracranica, di dolore severo al e ossa, compressione o infiltrazione dei nervi, compressione del midol o spinale o dolore del a capsula epatica (a meno che non vi siano contrindicazioni). In alcune situazioni cliniche, ad esempio pazienti che vomitano, è La mexiletina non deve essere usata routinariamente come adiuvante analgesico.
Compend Contin Educ Dent 2000 Apr;21(4):279-82, 284, 287-8 passim; quiz 292 Department of Biologic and Materials Sciences, University of Michigan School of Dentistry, Ann Arbor, Michigan, USA.
Scottish Intercolegiate Guidelines Network - Control of pain in patients with cancer - June TETRAIDROCANNABIDOLO
Accertate le proprietà antivomito e antinausea, fondamentali per contrastare gli effetti col aterali nei farmaci usati nel a cura del ’AIDS, sono in corso studi per accertare l’efficacia come coadiuvante nel trattamento degli spasmi muscolari nel a sclerosi multipla.
Department of Pharmacology, University of Sydney, NSW.
I cannabinoidi hanno significative proprietà analgesiche in model i animali, particolarmente per gli stati i dolore cronico, ma ci sono ancora pochi studi sugli umani. Recentemente è stato scoperto un sistema di cannabinoidi endogeno con specifici recettori e trasmettitori.
Questa scoperta ha indotto i farmacologi a esplorare le potenzialità dei cannabinoidi sintetici selettivamente sugli obiettivi dei disturbi da dolore cronico senza produrre gli effetti associati al a cannabis. Ora sono richiesti buoni trials ben control ati.
Siegling A, Hofmann HA, Denzer D, Mauler F, De Vry J Cannabinoid CB(1) receptor upregulation in a rat model of chronic neuropathic pain.
Eur J Pharmacol 2001 Mar 9;415(1):R5-7 CNS Research, Bayer AG, Aprather Weg 18a, D-42096, Wuppertal, Germany ASSOCIAZIONI
ASPIRINA E CODEINA
La meta-analisi è stata effettuata su due trials post-chirurgici e sei sul ’estrazione dentaria.
Aspirina 650 mg plus codeina 60 mg hanno un NNT di 5.3 (4.1-7.4) per come minimo il 50% del sol ievo dal dolore. Questa dose di aspirina e codeina è significativamente più .
Aspirina 650 mg plus codeina 60 mg sono state associate con significativo aumento di vertigini sonnolenza e nausea rispetto al placebo.
Moore RA, McQuay HJ. Single-patient data meta-analysis of 3453 postoperative pazienti: Oral tramadol versus placebo, codeine and combination analgesics. Pain 1997; 69:287- PARACETAMOLO E CODEINA
Una singola dose orale di paracetamolo 600/650 mg plus codeina 60 mg genera un NNT di 3.1 (2.6-3.9) per (come minimo) il 50% del sol ievo dal dolore dopo 46 ore in pazienti con dolore moderato o severo comparato col placebo. Una dose singola da 1000 mg sembra che abbia un NNT meno efficace, ma questo è basato su appena due trials.
L’aggiunta di 60mg di codeina è associata con un significativo effetto extra-analgesico se comparato col solo paracetamolo. C’è un 14% in più di responso con la codeina 60 mg a Moore A, Col ins S, Carrol D, McQuay H. Paracetamol with and without codeine in acute pain: a quantitative systematic review. Pain 1997; 70:193-201; currently being updated (and updated data used here) for a Cochrane review.
IL DOLORE NEOPLASTICO
Per quanto riguarda il trattamento farmacologico del dolore neoplastico sono a disposizione diverse linne guida. Tutte prevedono livel i diversi di trattamento (steps) a seconda del ’intensità e del e caratteristiche del dolore che viene rilevato. Abbiamo scelto le linee guida del a Scottish Intercolegiate Guidelines Network - (Control of pain in patients STEP 1: LIEVE DOLORE
(non-oppioidi ± adiuvanti)
Ai pazienti che assumono FANS che sono a rischio di effetti gastro-intestinali è necessario prescrivere misoprostolo 200 mg due o tre volte al giorno oppure omeprazolo 20 mg una STEP 2: DOLORE DA LIEVE A MODERATO
(oppioidi plus un non-oppioide ± adIuvanti)
Opzioni:
Composti analgesici contenenti dosi subterapeutiche di oppioidi per il dolore da lieve a moderato possono essere usati per il control o analgesico nei pazienti con neoplasie. Se l’effetto di un oppiaceo per il dolore lieve-moderato non è soddisfacente, non è consigliato cambiarlo con un altro del o stesso livel o: è più opportuno passare al o step 3. I pazienti con dolore lieve-moderato possono ricevere codeina, dihydrocodeina or dextropropoxyphene più paracetamolo o un FANS.
STEP 3: DOLORE DA MODERATO A SEVERO
(oppioide per il dolore da moderato a severo
plus un non-oppioide ± adiuvante)
B Opzioni
Prima scelta
alternative
+ step 1 non-oppioidi
Morfina o diamorfina possono essere usate per trattare il dolore da moderato a severo nei pazienti con neoplasie. La via di somministrazione raccomandata è quel a orale, quando possibile. Una prova con oppioidi alternativi deve essere presa in considerazione dove la dose prescritta debba essere limitata a causa degli effetti secondari Scottish intercol egiate guidelines Network - June 2000 PRINCIPIO
ACUTO
CRONICO DISMENO OSTEO-
EMICRAN
BAM
EFF
MOR SAN
DIPE VER
VOM
NAU
SON
PIR
S
ATTIVO
(POST-
(CANCRO RREA
MUSCOL
IA
BINI
ETT
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GUI
NDE
TIGI
ITO
SEA
NO
OSI
TI
OPERATOR
)
ARE
CEFALEA
O
NAM
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Source: http://www.evidencebasednursing.it/revisioni/lavoriCS/00_2_E_farmaco.pdf