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TALIDOMIDA: Um Fantasma do Passado - Esperança do
Áurea Regina Jesus Silveira; Eleusa Caíres Pardinho; Marcela Acácia R. Gomes (ProjetoEstudos de Utilização de Medicamentos - PROINT); Estér Roseli Baptista (orientador) –Prof. Assistente - Departamento de Farmácia-UFPA; E-mail: [email protected] Resumo: Esse ensaio consta de um histórico sobre o uso da Talidomida, desde a
fase inicial de sua síntese, até a comercialização e o banimento. Essa substância
química foi sintetizada na Alemanha Ocidental na década de 1950, indicada como
sedativo e antiemético para mulheres grávidas, sendo utilizada em muitos países.
Causou, em âmbito mundial, sérios defeitos em recém-nascidos e devido a esse
efeito teratogênico, foi banida mundialmente na década seguinte. No Brasil, foi
retirada de circulação, com pelo menos quatro anos de atraso. Na prática, porém,
não deixou de ser consumida indiscriminadamente, em função da desinformação,
descontrole na distribuição, omissão governamental, automedicação e poder
econômico dos laboratórios. Com a sua continuada utilização, surge a segunda
geração de vítimas da Talidomida. Apesar da tragédia mundial vários estudos vêm
colaborando na sua reabilitação, como um novo agente terapêutico, pois parece ser
efetiva no tratamento de várias doenças como câncer, hanseníase, tuberculose,
transplantes de medula e síndrome da imunodeficiência. O resultado dos
movimentos de várias associações defensoras das vítimas da Síndrome da
Talidomida, levou o Ministério da Saúde a regulamentar a fabricação, dispensação e
uso deste fármaco, com uma série de restrições e obrigações por parte dos médicos
e pacientes.
Abstract: This essay approaches through a historical perspective the use of
Thalidomide since the initial phase of its synthesis, untill commercialization and
banishment. It was synthetized in West Germany in the 1950's, indicated for the use
of sedative and anti-emetic for pregnant women. It was used in many countries.
Caused at a word-wide level, severe deficiency in the following decade. In Brazil, it
was taken out of circulation, for about four years in delay. In practice, however, it
didn't stop form being consumed indiscriminately, in function of the lack of
information, lack of control of the distribution, governmental omission, self-
medication and economical power of the laboratories. With its use, arose second
generation of victims of thalidomide. Despite of the worldwide tragedy, lots of studies
have collaborated for its rehabilitation, like a new therapeutic agent. Its seems to be
effective on treatment of many diseases like cancer, leprosy, tuberculosis, medulla
transplant and immune-deficiency syndrome. The results of the action of several
associations of defenders of the victims of Thalidomide syndrome, made the Ministry
of Health to regulate the manufacture, dispense and use of this drug with a series of
restrictions and obligations by the part of doctors, pharmacists and patients.
1. Introdução
As drogas parecem ter dominado os anos 60. As primeiras lembranças que vêm à mente poderiam ser substâncias ilegais, como a maconha e o LSD, mas amais infame era perfeitamente legal. Era uma droga chamada Talidomida. Se essenome não gerar alguma agonia ou pena, em nosso banco de memória, é porque Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 1 de 15 somos demasiadamente jovens para termos prestado atenção às notícias da mídiados anos 60.
A Talidomida, então, era um sedativo popular na Europa e Japão, onde era prescrita para mulheres grávidas, como antiemético, no alívio de enjôos matinais.
Foi utilizada por milhões de pessoas, em 46 países, convertendo-se em um dosfármacos mais populares da década de 50. No princípio dos anos 60, ospesquisadores demonstraram ser ela, a responsável direta pelo nascimento debebês com malformações congênitas.
De fato, estima-se que, pelo menos, 10 mil bebês, a maioria deles, alemães, apresentou malformações ou virtualmente inexistência de braços e pernas, emconseqüência da ingestão da Talidomida, por suas mães, nos três primeiros mesesde gestação. O fármaco interrompia o crescimento das extremidades nos embriõeshumanos18.
O fármaco foi retirado do mercado, transformando-se em um pesadelo. A "droga maldita". O exemplo de um medicamento malfeito. O exemplo perfeito de umfármaco pouco testado antes de sua aprovação. Ao contrário da maconha, usada amilhares de anos, por milhões de pessoas, com efeitos adversos ou danos totaismuito pequenos. O que faz a maconha assim tão perigosa, que é classificada comouma das drogas mais perigosas que a Talidomida18? Depois de mais de 30 anos, a chamada "droga maldita" regressa em glória e majestade. Bons resultados ou benefícios significantes têm sido observados notratamento de pacientes muito doentes e outras várias opções de tratamentostambém estão disponíveis. Mais de 1000 pacientes americanos já tomaram a drogaem pesquisas clínicas e em estudos do Food and Drug Administration (FDA). Porisso, a notícia de que o exigente FDA estaria a um passo de aprovar a suautilização, não deixou de causar surprêsa2,3,8,12 .
Deve-se salientar que, esse órgão, foi um dos poucos entre os países desenvolvidos, que não autorizou sua utilização durante a década de 50. A razãopara essa mudança de opinião teria fundamentos bastante sólidos: recentesestudos sugerem que a droga teria efeitos benéficos no tratamento de pacientesaidéticos.
Os efeitos desastrosos da Talidomida despertaram a sociedade para os riscos dos medicamentos. A partir daí, métodos de pesquisa e políticas de aprovação denovos fármacos foram revistos. Alguns países como a Noruega e Suécia, dedicaram-se mais a essa questão, desenvolvendo programas-modelo, que, mais tarde, foramabsorvidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Em 1975, a OMS criou umcomitê de "experts", voltado para a seleção e uso racional de medicamentos, segundoseus parâmetros. Países como o Reino Unido, Espanha, Colômbia, Bangladesh,Zimbábwe e dezenas de outros vêm adotando essas políticas.
O presente ensaio pretende colaborar com a informação de medicamentos, dentro da política de assistência farmacêutica, na atualização de conhecimentos,abordando questões relacionadas à história da Talidomida, os caminhos percorridospor esse polêmico medicamento, desde a fase inicial de sua síntese, sua Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 2 de 15 comercialização e banimento, ocorridos na década de 50 e início dos anos 60, atéos dias atuais, quando se encontra em curso um processo, aparentementeirreversível, de reabilitação da droga. E também abordar aspectos relacionados aouso racional da Talidomida no Brasil.
2. A História Oficial
A Talidomida (Figura 1) foi sintetizada na Alemanha Ocidental, em 1953, pelos pesquisadores da Chemie Grunenthal, H. Wirth e N. Mueckler, como parte de umprograma de desenvolvimento de novas substâncias com propriedades anti-histamínicas no tratamento de alergias. Estudos em animais falharam na confirmaçãodesse efeito, mas, comprovaram uma propriedade potencial capaz de induzir sonoprofundo e duradouro, confirmando sua eficácia como um fármaco sedativo ehipnótico, sem provocar efeitos colaterais no dia seguinte11.
Naquela época, os testes realizados em animais não demonstraram sua toxicidade. A dose letal não foi significativamente estabelecida. Os animais utilizadospela ciência experimental daquela época se restringiam a ratos, e raramente aves,porcos e camundongos. Os testes1 realizados não mostraram taxas de letalidadesignificativas, mesmo utilizando altas doses. O conhecimento médico da açãoteratogênica das substâncias químicas até 1961 era limitado e, utilizado nosexperimentos teratológicos de centros universitários e de investigação pura comoanticancerígenos, antimetabólicos, hormônios e sais de metais pesados. A literaturada época parece não mencionar que medicamentos do grupo dos neurolépticos,tranqüilizantes, sedativos e antieméticos tenham sido investigados11.
Figura 1: Talidomida (3-ftalimidoglutamimida) (Spiegel, 2000)
O fármaco foi lançado no mercado em 1956, como um medicamento anti-gripal, com a marca registrada Grippex®. Reconhecidos os efeitos sedativos e apesar dosresultados não satisfatórios, para a segurança do seu uso em seres humanos, aGrunenthal lançou o medicamento Contergan®, como sedativo, em outubro de 1957.
Tornou-se em pouco tempo, um dos medicamentos mais vendidos na Alemanha, sendoanunciado como "inteiramente atóxico", "completamente inócuo", "completamenteseguro" e vendido sem prescrição médica. A indústria ainda enviou 200 mil cartas paramédicos de todo o mundo e 50 mil para farmacêuticos.
1 A dificuldade em detectar a ação teratogênica da Talidomida ocorreu da inexistência na época, de umametodologia experimental adequada. Atualmente, está demonstrado que a Talidomida tem forte açãoteratogênica sobre coelhos, macacos Rhesus e homens11.
Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 3 de 15 Segundo Lenz, entre 1954 e 1957, a indústria realizou vários ensaios para avaliar a eficácia da Talidomida em diversas situações clínicas2,5. Associações comoutros compostos foram comercializadas com indicações para tosse, asma,resfriados e cefaléia. Uma das formas de apresentação, a líquida, era usualmenteutilizada em hospitais alemães para sedar crianças, durante exameeletroencefalográfico11.
O balanço financeiro da indústria teve um enorme impacto, com um aumento colossal nas vendas que, somente na Alemanha, chegaram a 14 toneladas doproduto por ano. Assim, a empresa expandiu suas fronteiras e cerca de 20 paísesforam licenciados para produzir e/ou distribuir esse medicamento. Na época, 14empresas eram responsáveis pela produção da Talidomida sob diferentes nomes emarcas e, rapidamente, a comercialização se difundiu por vários continentes,incluindo 11 europeus, sete africanos, 17 asiáticos e 11 nas Américas do norte e dosul. A Talidomida também chegou a vários outros, sob a forma de amostras,enviadas para os médicos ou clandestinamente para pacientes.
Na Inglaterra, uma empresa de bebidas alcoólicas, a Distillers Bioquimicals Ltd (DBLC), viu a Talidomida como a "galinha dos ovos de ouro", comparando-a aowhisky, ignorou relatos médicos sobre possíveis efeitos colaterais e numa visão denúmeros de vendas, iniciou a comercialização do Distival®, nome da primeira marcada Talidomida nesse país.
Nos Estados Unidos, o laboratório Merrel solicitou licença para comercializar um produto à base de Talidomida, em setembro de 1960. O FDA rejeitou aaprovação do Kevadon® (Talidomida) no mercado americano, baseado nossintomas de neurite periférica em adultos. Como não havia naquela época nenhumcontrole governamental sobre a realização de testes clínicos com medicamentosnos Estados Unidos, cerca de 1200 médicos receberam a Talidomida diretamenteda Grunenthal, que a utilizaram como antiemético nas suas pacientes gestantes.
Como conseqüência, ocorreram casos de anomalias congênitas neste território,devido a esses ensaios clínico-terapêuticos, aproximadamente 17 casos9,11,19.
3. A Tragédia no Exterior
O medicamento mais seguro da época, considerado a jóia da indústria farmacêutica alemã, não conseguiu manter sua hegemonia, pois, a partir de 1959,os médicos relataram o aumento da incidência de nascimento de crianças comdefeitos estruturais, ausência das extremidades superiores, como os ossos rádio,ulna e úmero, com maior freqüência e, às vezes, malformações nas extremidadesinferiores. Esta deformidade foi caracterizada como focomelia3, por relaciona-la com neurovegetativa, tuberculose, influenza, coqueluche, hipertensão, arteriosclerose, hipertireoidismo,afecções gástricas de origem nervosa, problemas hepáticos, irritabilidade, baixa concentração,estado de pânico, ejaculação precoce, tensão pré-menstrual, medo de ser examinado, desordens funcionais doestômago, vesícula biliar, doenças infecciosas febris, depressão leve, ansiedade, antiemético para gestantes elactantes, sem o menor risco de efeitos colaterais11.
3 Aproximação das estruturas anatômicas da extremidade do membro, mão ou pé, em relação ao ombro ou quadril,respectivamente, em decorrência de ausência ou malformação dos ossos do braço e antebraço ou coxa e perna.
Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 4 de 15 a forma externa das focas (Figura 4). Relataram também, amelia4, ausênciacompleta de braços e/ou pernas e oligodactilia ou polidactilia5,6 ausência ou máformação dos dedos das mãos e pés.
Como naquela época vivia-se a chamada "era da explosão das drogas" onde, a indústria farmacêutica colocou no mercado diversas classes de medicamentosdotados de elevada eficácia, Wiedemam, em 1961, relacionou as malformaçõesestruturais, ao uso de algum desses novos medicamentos. Em novembro de 1961,Lenz apresentou uma pesquisa realizada por Feiffer e Kosennow, na Alemanha,onde 34 casos de recém-nascidos com graves deformidades nas extremidadespoderiam estar relacionados ao uso da Talidomida. Na Inglaterra, o segundo país acomercializar o fármaco, o médico Willian McBride, observou que 20% das grávidaspor ele acompanhadas, que usaram Distival® como antiemético, geraram bebêscom malformações congênitas.
Cerca de 10 mil crianças nasceram com severas deformações durante a introdução e remoção da Talidomida do mercado. Os defeitos no nascimento, nãose restringiram somente a focomelia e amelia. Incluíram também surdez, cegueira,abertura do palato, paralisia facial, anomalia crânio facial, ausência de orelha,ouvido pequeno, malformações nos órgãos internos, defeitos no coração, anomaliaurogenital e intestinal e ausência de um dos pulmões.
Segundo Hans Ruesch, historiador médico, um grande número dessas crianças eram natimortas ou morreram pouco tempo depois após o nascimento; ospais entraram em choque, muitas mães ficaram loucas e algumas chegaram atémesmo ao suicídio11,9,14.
Figura 2: Crianças da Talidomida (focomelia e amelia) (TVAC, 2000)
4. A Tragédia no Brasil
4 Ausência completa de um membro, sendo o nível de amputação junto ao membro ou quadril.
5 Ausência ou malformação de dedo ou dedos da mão, principalmente do polegar ou adjacentes. Presença dededos extranumerários nos pés.
6 Defeitos do antebraço: ausência do osso rádio ou malformação de graus variados desse osso, acompanhada ounão de malformação do osso ulna (cúbito) ou de ausência do polegar ou malformação deste.
Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 5 de 15 A Talidomida tornou-se disponível no Brasil em março de 1958. Foicomercializada por vários laboratórios, com os nomes Ectiluram, Ondosil, Sedalis,Sedim, Verdil, Slip. Continuou a ser utilizada, mesmo após a sua retirada domercado mundial, até junho de 1962, devido a falta de informação, descontrole nadistribuição, omissão governamental, automedicação e poder econômico doslaboratórios.
Os primeiros casos de malformações congênitas em recém-nascidos foram relatados a partir de 1960. A partir de 1962, com o reconhecimento da Talidomidacomo o medicamento responsável pela síndrome, o Governo Federal, através doServiço Nacional de Fiscalização de Medicina e Farmácia (SNFMF) cassou alicença dos produtos contendo Talidomida. Oficialmente, esses medicamentos nãopoderiam estar sendo comercializados no final de 1962, conforme o Termo deInutilização do Medicamento, datado de 13 de novembro de 1962; porém o ato sófoi formalmente estabelecido, em 30 de junho de 196411,9,1.
Após 1965, surge a chamada segunda geração de vítimas da Talidomida, ou todos os casos de ocorreram após 1965. Nessa ocasião, o medicamento começou aser utilizado exclusivamente para o tratamento da hanseníase1.
A Talidomida deixou em todo o mundo, milhares de crianças vítimas do seu efeito teratogênico. As famílias das crianças de várias regiões do mundoorganizaram-se em associações, para exigir algum tipo de indenização das empresasprodutoras desse fármaco. Em 27 de novembro de 1973, foi registrada em PortoAlegre (RS), a Associação Brasileira dos Pais e Amigos das Crianças Vítimas daTalidomida (ABVT), reconhecida como de utilidade pública, Lei 1932 de 1975. Tevecomo presidente e patrono da ação indenizatória no processo 6.99/78, contra a UniãoFederal e laboratórios farmacêuticos, o advogado Dr. Walkírio Ughini Bertoldo. A açãofoi movida por 252 portadores de defeitos físicos que, se arrastou por muitos anosdevido a vários problemas, principalmente a dificuldade de comprovar, depois demuito tempo, o uso da Talidomida durante a gravidez11.
Após quase 10 anos de tramitação7 e com intensa campanha envolvendo a mídia, o governo brasileiro assumiu sua responsabilidade e concedeu pensãoalimentícia vitalícia de ½ a quatro salários mínimos, de acordo com o grau deseveridade, levando em consideração quatro itens de dificuldade: alimentação,higiene, deambulação e incapacidade para o trabalho, sancionado a Lei 7070 de20 de dezembro de 1982. Dentre os 252 autores pretendentes à indenização, osespecialistas em Síndrome da Talidomida, concluíram que, 121 casosdiagnosticados deveriam ser portadores de defeitos físicos causados pela ingestãode medicamento à base de Talidomida. Os outros casos foram relacionados adefeitos genéticos ou fatores exógenos.
7 As três empresas juntas pagaram uma indenização em dinheiro equivalente a dois mil dólares, rateada por 121pessoas e apenas para aqueles que demonstraram ter deficiência em grau máximo e dependência total. Essesvalores são irrisórios quando comparados aos 31 milhões de dólares que, em 1967, a Chemie Grunenthalconcordou em pagar às crianças afetadas na Alemanha. Na Inglaterra, a Distillers contribuiu judicialmente comdois milhões de dólares por ano, durante dez anos, para um fundo encarregado de cuidar das 430 criançassobreviventes. No Brasil, alguns crimes são compensadores, pois os valores obtidos com as vendas do produtopagam as modestas indenizações estipuladas e ainda geram um lucro fantástico6.
Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 6 de 15 Paralelamente a esse processo de mobilização pela garantia e ampliação dos direitos sociais dos portadores da síndrome da Talidomida, o Movimento pelaReintegração das Pessoas Atingidas pela Hanseníase (Morham) e a ABPST,vinham sendo notificados sobre o surgimento de uma segunda geração de casos9.
Em 1988, com base na denúncia e com a iniciativa de uma rede inglesa detelevisão, foram identificados 21 casos envolvendo pessoas nascidas após 1965.
Em 1993, a imprensa nacional e internacional divulgou os resultados da primeira etapa da investigação, causando impacto, despertando o interesse dasautoridades do Ministério da Saúde, de entidades privadas e estrangeiras, nofinanciamento de projeto de investigação, para identificação de um maior número decasos em todo o território nacional. Foram selecionados 61 portadores dedeficiências com deformidades e história clínica compatíveis com a síndrome.
A divulgação dos resultados dessa pesquisa no Brasil teve como conseqüência, a proibição da prescrição da Talidomida para mulheres em idadefértil, em todo o país, através da Portaria 63 da Secretaria de Vigilância Sanitária doMinistério da Saúde, de 6 de julho de 1994. Com a insatisfação gerada entre osdiversos grupos sociais, ficou estabelecido através da Portaria 160/97 de 28 de abrilde 1997, a sua produção limitada aos laboratórios oficiais, a proibição dacomercialização e a distribuição restrita ao serviço público de referência nosprogramas implementados pelas três esferas que compõem o Sistema Único deSaúde. Manteve-se a proibição para uso em mulheres em idade fértil,compreendendo da menarca à menopausa, os casos excepcionais de indicação dofármaco, esgotados outros recursos terapêuticos e dentro das condições clínicasaprovadas, devendo ser encaminhados de maneira excepcional, com justificativafundamentada e com a segurança da utilização de métodos contraceptivos, paratratamento em unidades de referência previamente cadastradas pelas secretariasestaduais ou municipais de saúde9,4.
5. Como age a Talidomida no Organismo
Quando uma pessoa toma a Talidomida, o fármaco através da corrente sangüínea, atinge todas as áreas do corpo. Ninguém conhece exatamente como elafunciona. Mas cientistas, na observação de suas ações e as reações adversas,propuseram, pelo menos, três possíveis mecanismos de ação para o fármaco.
Um primeiro alvo é o cérebro. Quando administrada como pílula para dormir à mulheres grávidas, notou-se nos anos 50, que ela induzia um sono mais saudávelque a maioria dos outros medicamentos. O seu mecanismo era diferente, agindo naparte do cérebro que "diz" ao corpo para dormir mais rápido que atingia a parte docérebro que "diz" ao corpo para ficar acordado.
Um segundo alvo são os vasos sangüíneos. O fármaco interrompe o desenvolvimento normal do feto bloqueando a angiogênese, ou a capacidade deinibir a formação de novos capilares, pela inibição do fator de crescimento básicofibroblasto (bFGF). Estudos têm demonstrado que esse fator estimula o crescimentodos membros e sua inibição pode ser a base para os defeitos nos membrosassociados com a Talidomida (Thalidomide1, 1999). Os pequenos vasos Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 7 de 15 sangüíneos são essenciais quando o ser humano se encontra em etapa fetal. Sem osangue e os nutrientes e fatores de crescimento que ele veicula, o desenvolvimentofetal está atrofiado. A capacidade da Talidomida em obstruir a angiogênese, induziuos pesquisadores a testar o fármaco no tratamento de pacientes cancerosos,porque como um feto, um tumor necessita de novos vasos sangüíneos para crescer.
Fármacos que inibem a formação de vasos sangüíneos, inibem o crescimento detumores, também.
Terceiro. Pesquisadores observaram que, em 1960, a Talidomida reduzia a inflamação. Quando um corpo luta contra materiais estranhos, células injuriadasliberam proteínas que aumentam o fluxo sangüíneo. O fator TNF-alfa é uma dasproteínas liberadas. Cientistas acreditam que a Talidomida pode bloquear aprodução do TNF-alfa16,17.
Em doses terapêuticas a Talidomida não é tóxica sobre o organismo já formado. Sua toxicidade não foi detectada em adultos, mesmo com doses 200vezes superior à utilizada no tratamento médico ou em tentativas de suicídio. Aocorrência de natimortos com Síndrome da Talidomida representa casos decrianças que sofreram os efeitos do fármaco no início da gestação, commalformações extremamente graves, não só dos membros, mas principalmente deórgãos internos, como por exemplo, o coração.
O defeito molecular primário na Síndrome da Talidomida pode estar relacionado à estrutura protéica do colágeno, fundamental na gênese do tecidoconjuntivo. Uma vez que a enzima prolil-oxidase, responsável pela conversão daprolina em 4-hidroxi-prolina, básica na estrutura molecular do colágeno, é inibida invitro pela Talidomida, a teratogenicidade poderia ser causada por alteração edistribuição daquela enzima durante a embriogênese produzindo alterações nosnervos periféricos, provavelmente por distorção do molde indutor. A presença doanel ftalimídico parece estar associada a teratogenicidade do fármaco que, nohomem e macaco é 50 vezes maior que no coelho, quando a dose é medida por mgde fármaco por kg do peso. O óxido de areno, metabólito resultante da degradaçãoda Talidomida, foi, ainda, responsabilizado pela teratogenicidade do fármaco, cujaação fetal em rato, parece depender da deficiência materna em riboflavina e ácidofólico11.
6. Talidomida e a Reabilitação ou Novos Usos Terapêuticos
Apesar da tragédia relacionada à Talidomida, vários estudos foram efetuados ao longo dos anos com esse fármaco, principalmente estudos sobre o uso emdoenças inflamatórias. O seu mecanismo de ação ainda não está totalmentecompreendido, mas estudos demonstram a sua capacidade em inibir a produção dofator de necrose tumoral (TNF-alfa), um potente estimulador da inflamação.
Essa inibição parece ser seletiva, ocorrendo em virtude do aumento da degradação do ácido ribonucléico mensageiro do TNF-alfa, sem afetar outrasatividades imunomoduladoras. Esta citocina tem papel importante nos processosinflamatórios e imunológicos de algumas condições mórbidas graves e váriaspesquisas vêm sendo realizadas com o objetivo de esclarecer os mecanismos Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 8 de 15 envolvidos na interação da Talidomida com as diferentes linhagens de células dosistema imunológico, retículo endotelial e nervoso17.
Já existe algum consenso na literatura internacional em torno do tratamento de determinadas situações como reação hansênica do tipo II (ENL), prurido nodular,mieloma múltiplo, carcinoma cerebral, doença enxerto-contra-hospedeiro, queacomete pessoas que se submeteram a transplante de medula e costuma evoluir deforma extremamente grave, lúpus eritematoso discóide, aftose, lesões mucosas dasíndrome de Behcet, úlcera idiopática da Aids, síndrome de caquexia associada àAids, replicação do vírus HIV-1, baixando a carga viral. Estudos in vitro, demonstramque a Talidomida é capaz de estimular a produção da citocina IFN-δ em pacientesportadores de HIV/AIDS, que parece estar relacionada à diminuição da replicaçãodo HIV in vitro9,17.
Vale ressaltar que, em razão dos efeitos adversos conhecidos, particularmente a teratogenicidade e a neurotoxicidade, ainda existe muitacontrovérsia em torno do uso desse fármaco. Nesse sentido, seu uso clínico deveser criteriosamente avaliado e cuidadosamente ponderado no que tange à relaçãorisco-benefício, principalmente em casos de pacientes que apresentem neuropatiaprévia e em mulheres em idade fértil.
6.1. Dosagem
A Talidomida é indicada para uso oral. Somente poderá ser prescrita e dispensada de acordo com as condições impostas pelo Ministério da Saúde, paraprevenir exposição fetal à Talidomida. Não poderá ser dispensada em quantidadesuperior ao necessário para 28 dias de tratamento. A dose poderá chegar até 1200mg/dia, dividida em 3-4 tomadas diárias, sendo que a dose maior deverá seradministrada à noite para minimizar os efeitos da sedação. Deverá ser dispensadana embalagem original, não podendo ser reembalada. Deverá ser estocada emtemperaturas entre 15 e 30o C, e protegida da ação da luz17.
6.2. Contra-Indicações
A Talidomida é contra-indicada na gravidez e para mulheres em idade fértil, crianças com idade inferior a 12 anos, amamentação, leucopenia, neutropenia,hipotensão ortostática, neuropatia periferal, dirigir automóveis e operar máquinas.
6.3. Interações
A Talidomida pode acentuar os efeitos sedativos de barbituratos, Clorpromazina, Eetanol, H1-bloqueadores, Reserpina, agonistas opiáceos,ansiolíticos, sedativos e hipnóticos.
6.4. Reações Adversas
Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 9 de 15 A mais séria reação adversa da Talidomida é a teratogênese humana.
Mesmo uma simples dose de 50 mg pode causar sérios defeitos ou morte do feto. Operíodo crítico de exposição é o 35o - 50o dia depois da última menstruação. O riscode outras malformações fora do período crítico ainda não é conhecido. A Talidomidanão deverá ser administrada em qualquer tempo durante a gravidez. As reaçõesadversas mais comuns são constipação, tontura, sonolência, dor de cabeça, doresmusculares, neutropenia, hipotensão ortostática, neropatia periferal, bradicardia,teratogênese. As reações adversas estão relacionadas à dose administrada,podendo ocorrer com 100 mg até 400 mg.
6.5. Classificação
A Talidomida está classificada como Modificador de Resposta Biológica e como Agente Dermatológico. Pertence à categoria X: fármacos associados com
anormalidades fetais em estudos animais e humanos, cujos riscos potenciais
superam os possíveis benefícios. Estes compostos são absolutamente contra-
indicados durante a gravidez e somente são dispensados sob prescrição médica17.
6.6. Medidas Restritivas
Em julho de 1998, o FDA aprovou a eficácia da Talidomida (Thalomid®) para os hansenianos, porém, impôs restrições imprescindíveis para sua distribuição2,3.
No Brasil, a Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde no uso desuas atribuições, em cumprimento a dispositivos da Lei 6360/76, Decreto 79094/77e Portaria 160/97, resolveu que a Talidomida só poderá ser indicada e utilizadamediante os seguintes programas oficiais: 1) Hanseníase (reação hansênica tipoeritema nodoso ou tipo II); 2) DST/AIDS (úlceras aftóides idiopáticas nos pacientescom HIV e 3) Doenças crônico-degenerativas (lúpus eritematoso, doença enxerto-contra-hospedeiro)15.
Esse fármaco não poderá ser dado a "mulheres em idade de ter filhos" e o único documento que autoriza a dispensação do fármaco é a NOTIFICAÇÃO DERECEITA, sendo válida, exclusivamente, nas Unidades Federativas onde foiemitida, devendo ser obrigatoriamente observado todos os seus itens. Nessesentido, a promoção do uso racional no Brasil, implica obrigatoriamente nodesenvolvimento de um programa de educação continuada para médicos efarmacêuticos, abordando questões ligadas às boas práticas da prescrição e dadispensação.
Qualquer prescrição de medicamento deve ser considerada como experimento. Isso é particularmente adequado quando falamos da Talidomida, poisos conhecimentos dos mecanismos de ação responsáveis por sua eficáciaterapêutica e efeitos adversos ainda não estão suficientemente esclarecidos. Porisso, no momento da prescrição, deveria ser assinado um documento nos moldesdo consentimento livre e esclarecido, conforme regulamentado pela resolução196/96 da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa.
6.7. Orientação ao Paciente10
Talidomida (Uso Oral)
Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 10 de 15 Para tratamento de aftas da mucosa bucal ou excessiva perda de peso e fraqueza, em pacientes com AIDS. Também trata ENL (eritrema nodoso hansênico,um problema doloroso de pele causado pela Hanseníase). Também pode ser usadaem pacientes submetidos a transplante de medula óssea (doença enxerto xhospedeiro).
Quando você não poderá tomar esse medicamento:
NÃO TOME esse medicamento se tem ou já teve um problema alérgico com
a Talidomida. NÃO TOME esse medicamento se você está grávida, pensa em ficar
grávida ou pode estar grávida.
Como tomar e guardar esse medicamento
Cápsulas e Comprimidos:
§ Seu médico irá lhe dizer quanto medicamento você irá tomar e em quantas vezes. Você saberá que deverá tomar o medicamento na hora de dormir oupelo menos uma hora após sua refeição noturna.
§ Você receberá informações do seu médico sobre esse medicamento, sobre testes de gravidez, sobre diferentes tipos de anticoncepcionais. Tenha certezaque entenderá todas as informações. Se você tiver dúvidas, pergunte ao seumédico.
§ Você deverá assinar um formulário de consentimento, antes de tomar esse medicamento. O formulário informa você sobre os riscos de tomar essemedicamento. Tenha a certeza de entender tudo antes de assinar odocumento. Se você tiver alguma dúvida, pergunte ao seu médico.
§ Guarde seu medicamento em casa, em lugar fresco, longe do calor (cozinha, em cima da geladeira, perto do fogão), longe da umidade (banheiros, perto depias) e longe da luz do sol. Mantenha os frascos e embalagens muito bemfechadas.
§ Mantenha todos os medicamentos longe do alcance das crianças.
§ Nunca ofereça ou dê seu medicamento a outra pessoa. Ele é só seu.
Se você esqueceu de tomar uma dose
§ Tome o medicamento assim que se lembrar, a menos que esteja perto de § Você poderá omitir a dose esquecida, se já está quase na hora da próxima § Não tome duas doses ao mesmo tempo.
Medicamentos e alimentos a serem evitados
PERGUNTE AO SEU MÉDICO OU FARMACÊUTICO SE VOCÊ PODE TOMAR
QUALQUER OUTRO REMÉDIO, INCLUINDO OS COMPRADOS SEM RECEITAMÉDICA E CHÁS DE ERVAS MEDICINAIS.
§ Tenha certeza de que seu médico sabe que você está tomando outros medicamentos que podem deixar você um pouco atordoado, comotranquilizantes, pílulas para dormir, remédios para resfriado ou gripe,analgésicos muito fortes.
§ Evitar bebidas alcoólicas enquanto está tomando esse medicamento. Você poderá ficar muito atordoado ou até sedado, se beber ou tomar outrosremédios que causam "tontura" junto com a Talidomida.
Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 11 de 15 § Alguns medicamentos para tratamento de infecções podem cortar a ação das pílulas anticoncepcionais. Tenha a certeza de dizer ao seu médico sobre outromedicamento que está tomando. Você precisa usar outros métodosanticoncepcionais, além das pílulas ou pare de fazer sexo se você estátomando um medicamento que corte o efeito das pílulas anticoncepcionais.
Precauções
§ Não tome esse medicamento se você está amamentando. Diga isso ao seu § Não tome esse medicamento se você está grávida. Se você vai ficar grávida ou está pensado em ficar grávida, pare de tomar o medicamento e digaimediatamente ao seu médico. Mesmo uma única dose de Talidomida podecausar sérios defeitos de nascimento nos bebês.
§ Mulheres que não se submeteram à histerectomia (remoção do útero), devem usar 2 métodos anticoncepcionais, pelo menos um mês antes de começar atomar o medicamento, durante o tratamento e um mês após ter tomado aúltima dose. Diga ao seu médico quais os métodos anticoncepcionais quevocê está usando.
§ Nas 24 horas antes de você tomar a primeira dose deste medicamento, seu médico deve realizar um teste de gravidez, para ter certeza de que não estágrávida. Você deve fazer o teste de gravidez a cada semana do primeiro mêsde tratamento e a cada mês, se o seu período menstrual é normal. Se o seuperíodo for irregular, você deve fazer o teste a cada duas semanas. Diga aseu médico se a sua menstruação falhou ou, se o sangramento é diferente donormal.
§ Homens tomando esse medicamento devem usar "camisinha", mesmo se já fizeram a vasectomia. Devem continuar usando a "camisinha", pelo menos ummês após terem terminado o tratamento.
§ Fale com seu médico antes de tomar esse medicamento, se você tem doença cardíaca, de fígado ou de rim, pressão alta, prisão de ventre.
§ A Talidomida pode causar um tipo de inflamação nos nervos, a neurite periférica. Os sintomas são: adormecimento, sensação de queimação ou dornas mãos ou pés. Se você tem esses sintomas, diga imediatamente a seumédico. Tenha a certeza que seu médico sabe que você já tinha o problemanos nervos, antes de tomar esse medicamento.
§ Tomando outros medicamentos que também podem causar a neurite periférica (Isoniazida, algumas sulfas, Dilantin®, e certos fármacos detratamento de câncer), eles poderão aumentar a chance de aparecer a neuriteperiférica.
§ Este medicamento provavelmente deixará você sonolento. Se estiver, evite dirigir ou usar qualquer tipo de máquina.
§ Este medicamento poderá provocar vertigens (tontura). As tonturas aparecem se você tentar se levantar muito rápido, após estar sentado ou deitado. Sevocê estiver deitado, sente-se por alguns minutos. Só então, levante-sedevagar.
§ Você deverá fazer exames de sangue regularmente enquanto estiver tomando a Talidomida, para ter certeza de que o medicamento não está provocandoefeitos colaterais. Mantenha bem guardados todos os papéis dos resultadosdos seus exames.
§ Você não poderá doar sangue enquanto estiver tomando este medicamento.
Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 12 de 15 § Homens não poderão doar esperma enquanto tomarem este medicamento.
EFEITOS COLATERAIS
CHAME seu médico imediatamente se você apresentar algum destes efeitos
colaterais:
§ Adormecimento, formigamento, queimação ou dor nas mãos ou pés§ Fissuras na pele§ Batimentos cardíacos rápidos ou irregulares§ Febre inexplicável, resfriados ou garganta irritada§ Sangramentos inesperados SE VOCÊ APRESENTAR PROBLEMAS MAIS LEVES COMO ESTES, DIGA A
SEU MÉDICO:
§ Vertigens ou sonolência§ Prisão de ventre§ Boca ou pele seca§ Inchaço nos pés ou pernas SE VOCÊ ESTÁ SENTINDO OUTROS PROBLEMAS DE SAÚDE QUE PODEM
SER CAUSADOS PELO MEDICAMENTO, DIGA A SEU MÉDICO10
7. Conclusão
Observamos ao longo deste ensaio, a manipulação da confiança pública pela indústria farmacêutica, lançando no mercado um medicamento mal elaborado. ATalidomida foi um exemplo, entre tantos, de medicamento pouco estudado, com oobjetivo único de realizar a principal meta dessas empresas, ou seja, o aumento dofaturamento e a manutenção do poder econômico.
Essa irresponsabilidade resultou num mal irreparável a milhares de vidas no mundo inteiro. A tragédia dos bebês deformados, apesar do desastre, resultou numavanço nas pesquisas e estudos com a Talidomida, além de muitos outrosfármacos. Por ironia, o fármaco que causou tanto sofrimento, retorna agora com apromessa de vida e esperança para milhares.
Estudos tentam comprovar a eficácia da Talidomida em várias enfermidades que atormentam o mundo; porém, não devemos esquecer, enquanto farmacêuticosresponsáveis pelo medicamento, o passado da Talidomida e sua trajetória, e nomomento que se anuncia para o novo século, a orientação adequada ao pacienteque necessitar ser medicado com esse fármaco, para obtenção de uma melhorqualidade de vida.
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Estér Roseli Baptista é farmacêutica graduada pela Faculdade de Farmácia deAraraquara (SP)(1977) É Mestre em Ciências Farmacêuticas (Controle deQualidade de Medicamentos), pela Faculdade de Farmácia da UFRGS (1981). Éresponsável pela Disciplina Farmacotécnica 2, do Departamento de Farmácia daUFPA e coordenadora do Projeto “Estudos de Utilização de Medicamentos”(PROINT2001) Áurea Regina Jesus Silveira; Eleusa Caíres Pardinho; Marcela Acácia R. Gomes– alunas do Curso de Farmácia da UFPA Revista Virtual de Iniciação Acadêmica da UFPA http://www.ufpa.br/revistaic Vol 1, No 2, Julho 2001 Página 15 de 15

Source: http://www.cultura.ufpa.br/rcientifica/ed_anteriores/pdf/ed_02_arjs.pdf